干细胞及其外泌体治疗早发性卵巢功能不全的研究进展

2021
08/11

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杭吉干细胞科技
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近年来,干细胞旁分泌作用的研究越来越受到关注,并提出了无细胞治疗 的生物治疗方式。其中干细胞来源外泌体较干细胞免疫排斥几率更低。


早发性卵巢功能不全 (POI)是指女性在40周岁以前因妊娠以外的原因导致提前闭经,并伴有血清雌激素下降、促性腺激素升高的特征。

欧洲人类生殖和胚胎学学会 (ESHRE)将POI定义为40周岁以下女性,因除妊娠以外的原因导致闭经至少4个月,而且卵泡期血清检查至少2次(2 次检查间隔时间30d以上)出现卵泡刺激素(FSH)>25 IU/L、雌二醇(E2)<73.2pmol/L。

对于FSH>40 IU/L的患者过去又称为卵巢早衰POF)。

POI的病因较为复杂,仍有50%~90%的特发性患者未能明确病因,已知的病因包括:遗传学因素、医源性因素、自身免疫学、先天性酶缺乏、感染与环境因素等。

对于自身免疫因素引起的POI患者, 免疫抑制治疗为其首选方式, 但长期应用仍存在免疫功能缺陷所致的各类风险。

目前临床传统疗法对有生育要求的患者无能为力。

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干细胞(stem cells)是 一种具有自我更新能力及多向分化潜能的细胞,干细胞来源的外泌体是一种由干细胞分泌产生的微小囊泡,可携带多种生物活性物质。

近年来, 干细胞因其高度增殖、 多向分化等优势被应用于 POI 的研究中,并取得一定疗效。

本文就不同干细胞及其外泌体对POI的生物学作用和可能的作用机制进行综述。

成体组织间充质干细胞用于 POI/POF 治疗

人骨髓干细胞

hBMDSCs是一组具有多向分化潜能的异质性单核细胞,包括多种造血干细胞、hBM-MSCs和内皮祖细胞。 其中hBM-MSCs含量不足1%。

Herraiz等将hBMDSCs经尾静脉注射入化疗诱导POF小鼠及人卵巢移植小鼠(来自POF患者的卵巢皮质组织)两种动物模型体内,可观察到hBMDSCs 对卵巢组织的多重再生作用,包括增加局部血管形成、增加卵泡和基质细胞数目、恢复生育力等。

相比hBMDSCs,hBM-MSCs在治疗POF的研究中已取得大量成果。

Bao等发现POI小鼠接受hBM-MSCs治疗后,卵巢内各级卵泡数目增加、性激素水平和生育力均可得到恢复。

目前更多的学者倾向于hBM-MSCs可向受损卵巢间质组织迁移,但不向卵细胞分化,而是通过旁分泌途径分泌相关细胞因子改善卵巢间质微环境,促进组织修复。

提示旁分泌途径在hBM-MSCs治疗POF中也发挥了重要作用。

对于hBM-MSCs作用机制的研究还包括:抑制卵巢颗粒细胞凋亡、促进血管生成、减少细胞外基质沉积从而抗卵巢组织纤维化、 抑制炎症反应以及hBM-MSCs分化为卵巢颗粒样细胞等。

人脂肪间充质干细胞

hADSCs与hBM-MSCs具有相似的性质, 在不同条件下可诱导分化为多种中胚层来源细胞,并具有取材方便、可自体移植降低免疫排斥反应的优势。

在化疗诱导POF小鼠中,Sun等将hADSCs通过尾静脉注射和双侧卵巢原位注射两种方式对POF小鼠进行治疗,发现hADSCs定位于卵巢间质而非直接分化为卵泡结构细胞,且小鼠排卵数目增加。

人胎盘间充质干细胞

目前,对于hPMSCs治疗POF的研究表明,hPMSCs主要通过免疫调节而发挥作用。

透明带3多肽(pZP3)免疫损伤诱导的POF小鼠给予hPMSCs移植后,观察到卵巢组织内闭锁卵泡减少, 颗粒细胞凋亡减少,且AMH及FSHR表达均增加。

在机制研究方面,Yin等认为hPMSCs可以通过影响磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)通路、调节辅助性T细胞17/细胞毒T细胞17(Th17/Tc17)与Th17/调节性T细胞(Treg)之间平衡,减少卵泡闭锁及颗粒细胞凋亡。

人脐带间充质干细胞

hUCMSCs是一种从新生儿脐带华通氏胶中分离出的多能干细胞,具有与 hBM-MSCs相似的免疫表型。

Song等发现 hUCMSCs可能通过分泌血管生长因子,如HGF、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板生长因子(PGF)、 TGF-β等促进卵巢修复。

Zheng等研究发现hUCMSCs可通过调节神经生长因子/神经生长因子受体(NGF/ TrkA)通路减少颗粒细胞凋亡,进而促进卵巢功能恢复。

hUCMSCs对卵巢的修复作用在化疗诱导及自然衰老动物模型中均已被报道。

诱导多能干细胞

(iPS) iPS指通过导入人工诱导编程的方法使体细胞去分化为多能干细胞,iPS类似胚胎干细胞,具有强大的自我更新和多向分化潜能。

Liu等人成功将人iPS诱导分化为卵巢上皮样细胞(OSE),继而将OSE移植入POF小鼠体内,观察到其不仅可以促进卵巢颗粒细胞增殖、生长,还可维持卵巢微环境促进卵泡发育成熟。

众所周知,卵巢功能的恢复与卵巢颗粒细胞密不可分,将鼠iPS细胞与卵巢颗粒细胞共培养后发现, 颗粒细胞雌激素分泌水平明显提高。

干细胞来源的外泌体用于 POI/POF 治疗

Huang等发现人脂肪间充质干细胞来源外泌体(hADSC-Exo) 通过 上调 Smad2、Smad3、Smad5 表达,抑制 Fas、FasL、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 3(caspase-3)、caspase-8 凋亡 蛋白表达,从而抑制颗粒细胞凋亡,修复卵巢功能。

在外泌体治疗POI的研究中,多种 miRNAs发挥了重要作用。

Zhang等研究表明人羊膜上皮细胞来源外泌体(hAECs-Exo)可通过传递 miR-1246 等多种 miRNAs, 抑制化疗药物引起的卵巢颗粒细胞凋亡。

Xiao等发现羊水干细胞来源外泌体(AFSCs-Exo)可减少化疗致POF 小鼠卵巢内闭锁卵泡数目,同时体外实验证明AFSCs-Exo通过传递其包含的 miR-10a抑制环磷酰胺(CTX)诱导的卵巢颗粒细胞凋亡。

此外,骨髓间充质干细胞来源外泌体也可传递miR-144-5p,调节 PTEN/PI3K/AKT通路,进而保护化疗后大鼠体内卵泡闭锁。 因此干细胞旁分泌的作用可以部分归因于外泌体。

临床案例

目前 hBM-MSCs修复卵巢功能的作用已在多种动物模型上得到验证, 在临床治疗中,POF患者通过 hBM- MSCs 移植后改善内分泌水平、恢复排卵,甚至自然 妊娠并分娩健康婴儿的临床案例也已有报道。

在迄今为止发表的3篇研究中,共有41例POF患者,其中接受自体hBM-MSCs移植后有3例成功妊娠。

hUCMSCs对卵巢的修复作用在化疗诱导及自然衰老动物模型中均已被报道。

在临床治疗中,Ding等发现hUCMSCs可通过磷酸化FOXO3、FOXO1,激活原始卵泡;将胶原蛋白负载的hUCMSCs移植入长期不孕的POF患者,观察到 hUCMSCs可促进卵泡生成及活化、增加窦状卵泡数目,并有1例成功妊娠。

结语与展望

随着再生医学的发展,干细胞及其外泌体治疗为修复卵巢功能、 恢复生育能力提供了新的希望。

近年来,干细胞旁分泌作用的研究越来越受到关注,并提出了无细胞治疗 的生物治疗方式。其中干细胞来源外泌体较干细胞免疫排斥几率更低, 可以避免或减轻移植后异常分化和炎症相关问题的风险。

外泌体在保持干细胞生物作用的同时,又能规避其缺陷,有望成为POI 的一 种新型治疗方法。


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关键词:
干细胞,卵巢,泌体,治疗,分化

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