PIK3CA 突变疾病模型精选

2021
08/11

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科途医学
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PIK3CA突变约80%发生在螺旋区(Helical)和激酶区(Kinase)这两个热点区域。

PIK3CA靶点

PIK3CA为致癌基因,在肿瘤细胞中,其激酶活性增强,能持续刺激下游AKT信号通路,使细胞不依赖生长因子增殖,增加细胞侵袭和转移能力,PIK3CA基因在肿瘤发生发展中起重要作用,是较好的干预治疗的靶点。

PIK3CA基因位于3号染色体上,共有20个外显子。从信号通路来看,PIK3CA基因属于PI3K-Akt信号通路,它的主要职责是编码p110α蛋白。p110α蛋白为PI3K酶的其中一个催化亚基,PIK3CA基因突变,会引起PI3K酶处于持续激活状态,增强细胞内信号的传导,导致整个通路紊乱,引起一系列疾病,包括癌症、神经病变、自身免疫性疾病与造血系统疾病等等。

 

图1:PI3 KINASE (PIK3CA) 信号通路示意图

PIK3CA突变约80%发生在螺旋区(Helical)和激酶区(Kinase)这两个热点区域,最常见的三个突变是位于外显子20的H1047R,位于外显子9的E542K和E545K。目前有相当多的研究证实,PIK3CA突变在许多不同类型的实体肿瘤中均存在,其中,发现概率较高的有肺癌、结直肠癌和乳腺癌。

PIK3CA靶点药物研发进展(实体瘤)

1. BYL719(Alpelisib Piqray)NOVARTIS 

BYL719是一款有效的选择性PI3Kα抑制剂,具有良好的药代动力学特性,动物模型数据显示优异的口服生物利用度。2019年5月24日,美国食品和药物管理局(FDA)批准Piqray(alpelisib)用于与内分泌治疗药物氟维司群(Fulvestrant)联用,治疗绝经后女性及男性的晚期或转移性乳腺癌。适用人群为:激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER-2)阴性并携带PIK3CA突变,在内分泌治疗时或之后出现进展。

2. GDC-0077(RG6114)  Roche 

GDC-0077 (RG6114) 是一种有效的、口服的选择性 PI3Kα 抑制剂 (IC50=0.038 nM)。GDC-0077 (RG6114) 通过与 PI3K 的 ATP 结合位点结合而发挥活性,从而抑制了 PIP2 到 PIP3 的磷酸化。GDC-0077已在中国获得两项临床试验默示许可。

PIK3CA靶点类器官疾病模型

科途医学目前已成功构建出一批PIK3CA突变的类器官模型(PDO)及PDOX小鼠模型,并且对模型进行了以下验证:

模型的组织病理学结构(HE&IHC)

模型的连续多代次稳定扩增和传代性能

部分类器官体内成瘤模型构建,PDOX模型

OncoCode Panel(673基因)NGS 检测

部分PIK3CA突变类器官模型对BYL719化合物敏感性检测

这些PIK3CA突变的疾病模型覆盖乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、食管癌、膀胱癌等高发瘤种,并包含以下PIK3CA突变位点:

PIK3CA R38G

PIK3CA V71I

PIK3CA P316T

PIK3CA N345K

PIK3CA E545K、PIK3CA E545G、

PIK3CA E545Q

PIK3CA Q546K

PIK3CA M1043V

PIK3CA N1044K

PIK3CA H1047R、PIK3CA H1047L

PIK3CA Gene Amplification

这些PIK3CA突变类器官模型可作为PIK3CA靶点药物研发及临床转化医学研究的工具,为新药研发企业及各大科研院所提供相关的研发技术服务。

PIK3CA突变类器官疾病模型的验证数据展示(PDO模型和PDOX模型):

 

图2:肺癌KO-79094(PIK3CA E545K突变)和乳腺癌KO-39413(PIK3CA H1047R突变)类器官模型明场照片

 

图3: 肺癌KO-79094(PIK3CA E545K突变)类器官模型HE染色及IHC染色(PCNA)照片

 

图4:乳腺癌KO-43809(PIK3CA E545K突变)和乳腺癌KO-96608(PIK3CA N1044K突变)类器官模型对BYL719敏感性检测

 

图5:胃癌KO-99213(PIK3CA E545K突变)类器官PDOX小鼠体内成瘤数据

 

图6:胃癌KO-99213(PIK3CA E545K突变)类器官PDOX小鼠体内成瘤照片

 

图7:胃癌KO-99213(PIK3CA E545K突变)类器官PDOX小鼠模型HE染色照片

PIK3CA突变类器官模型精选产品列表:

CAT#


瘤种

PIK3CA突变位点

Other Pathogenic Mutations

(NGS 二代测序)

BYL719 敏感性

PDOX模型

KO-99213

胃癌

PIK3CA E545K

KRAS G12C/TP53 R248Q/ ERBB2 R678Q

敏感(++)

Y

KO-33820

胃癌

PIK3CA V71I

MAGI2 A171V/ PAX5 V26G/HSP90AA1/LTK Amplification

TBD


KO-43060

食管癌

PIK3CA Q546K

STK11 P294L/CDKN2A/CDKN2B Deletion

敏感(++)

KO-25778

食管癌

PIK3CA H1047R

EPHA7 I567V/

敏感(++)

KO-43809

乳腺癌

PIK3CA E545K


敏感(+++)

KO-96608

乳腺癌

PIK3CA N1044K

MAGI2 R215W

敏感(+++)

KO-55114

乳腺癌

PIK3CA H1047R


TBD

KO-80093

乳腺癌

PIK3CA H1047R


敏感(++)

KO-39413

乳腺癌

PIK3CA H1047R

CBLB R909*/ FOXO1 .P519L

敏感(+++)

KO-86641

乳腺癌

PIK3CA P316T

CYP3A5 P389S/ ZNF703 K300R/MGA Y1453C

TBD

KO-89700

乳腺癌

PIK3CA H1047R

SLC34A2 T437M/ RUNX1 S424A/RUNX1 S424P

TBD

KO-40248

卵巢癌

PIK3CA  Amplification

BRAC2 .K2370N/ TP53 R213*FGFR4/MYC/CCND1 Amplification

TBD

KO-49522

卵巢癌

PIK3CA  Amplification

HDAC1 E461K/ TP53 R306*FGFR4/ERBB3/CCND2/CDK4 Amplification

TBD

Y

KO-69024

卵巢癌

PIK3CA H1047L

JAK1 D728N/ FBXW7 G423V/PTEN H272Kfs*22/ FGFR2 S252W/

TBD

KO-27999

结直肠癌

PIK3CA E545G

CTNNB1 S45F

敏感(++)

Y

KO-42491

结直肠癌

PIK3CA R38G

EOMES A130del/ ERAP1 R906H/APC R1114*/ APC T1556Nfs*3/PTEN T319Yfs*6/ KRAS G12S/NAV3 T1403M/ TP53 R175H

TBD

Y

KO-79094

肺癌

PIK3CA E545K

KRAS G12D /

敏感(++)

Y

KO-34431

肺癌

PIK3CA N345K

EGFR exon18 E709_T710delinsD/TP53 Y234C/MYC Amplification

TBD

KO-41723

膀胱癌

PIK3CA E545K

SPTA1 .G505R/ FGFR3 Y373C/FOXO1 P519L/ MED12 G44D/CDKN2A/CDKN2B Deletion

TBD

KO-95333

膀胱癌

PIK3CA E545Q

SPEN T3048M/ FGFR3 R248C/FGFR3 Y373C/ KMT2C Q3245*/CHUK Q488*/ KMT2D Q3580*

敏感(+++)

KO-11583

膀胱癌

PIK3CA M1043V

TET1 K1019E/ KMT2D E2186*/NF1 K395*

TBD

KO-66736

膀胱癌

PIK3CA H1047R

HIST3H3 R64Hfs*2/ FGFR3 Y373C/KIT H630Y/ CDKN1A D62*

TBD

KO-32354

膀胱癌

PIK3CA H1047R

BLM L862V

TBD

联系科途医学使用以上产品或服务

技术服务咨询:info@K2Oncology.com 客服电话:400-160-9699


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关键词:
PIK3CA,乳腺癌,疾病,模型,器官,基因

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