【衡道丨干货】2021版胸部肿瘤WHO分类肺上皮性肿瘤新增类型解析—细支气管腺瘤/纤毛黏液结节性乳头状肿瘤（BA/CMPT）

BA/CMPT的定义

2021版WHO中BA/CMPT的定义为“A benign peripheral lung tumor composed of bilayered bronchilar-type epithelium containing a continuous basal cell layer”。定义中关键词为：“良性”、“外周型”、“双层细支气管型上皮”及“连续的基底细胞层”。ICD-O编码为8140/0。

BA/CMPT的命名

BA/CMPT于2002年由日本学者 Ishikawa 首次报道，当时名称为“纤毛黏液结节性乳头状肿瘤（ciliated muconodular papillary tumor）”。2018年Chang等[2]提出“细支气管腺瘤（Bronchiolar Adenoma，BA）”的概念，并将其分为近端型BA和远端型BA，CMPT归属于近端型BA中的一个亚型。弟5版WHO中，采用了“细支气管腺瘤/纤毛黏液结节性乳头状肿瘤，BA/CMPT”的名称，并指出近端型与远端型之间形态及免疫表型有重叠，是一个连续的谱系，区分两种类型主要是为了帮助诊断。

BA/CMPT的临床及影像学特征

BA/CMPT主要发生于中老年人，平均年龄72岁，无性别差异。胸部CT表现为实性或磨玻璃结节，肿瘤位于肺外周，呈结节状，与细支气管动脉束相邻，位于细支气管周围，与支气管管腔无关。

BA/CMPT的组织形态及免疫表型

BA/CMPT呈乳头状或扁平状结构，由腔面上皮细胞及基底细胞构成。近端型BA或经典型CMPT呈乳头状和/或扁平状结构，腔面细胞以黏液细胞和纤毛细胞为主，TTF-1阴性或少数弱阳性。远端型BA或非经典型CMPT呈扁平状结构，无或有少量黏液细胞及纤毛细胞，主要为立方形Ⅱ型肺泡上皮或club细胞，腔面细胞TTF-1阳性。基底细胞表达P40及CK5/6。

图1[2]、近端型BA，具有乳头状结构。

A、低倍镜下，肿瘤呈明显的乳头状结构，肺泡腔内黏液丰富。

B、高倍镜下，肿瘤以纤毛细胞和黏液细胞为主，下方有基底细胞围绕。

C和D、连续的基底细胞层P40和CK5/6阳性。

E、TTF-1在基底细胞呈局灶性弱阳性，而在腔面细胞呈片状阳性。F、NapsinA腔面细胞及基底细胞均阴性。

BA/CMPT鉴别诊断

(1) 腺癌：

包括浸润性黏液腺癌、分化好的乳头状腺癌、原位腺癌、微浸润性腺癌等。BA/CMPT存在双层结构，有基底细胞层、有纤毛细胞、缺乏异型性、无核分裂象及坏死，而腺癌无双层结构，无纤毛细胞及基底细胞，肿瘤细胞有异型性及核分裂象，可有坏死。BA/CMPT免疫组化标记P40及CK5/6可显示基底细胞层，肿瘤细胞HNF4a阴性（黏液腺癌肿瘤细胞HNF4a阳性）。

(2) 细支气管化生：

通常为多灶性，境界不清，体积小，常伴有间质纤维化或间质性肺病。当BA/CMPT与细支气管化生鉴别困难时可采用“结节性细支气管型增生”的诊断。

(3) 乳头状瘤：

支气管内腺性乳头状瘤或腺鳞混合性乳头状瘤与BA/CMPT形态相似，其主要鉴别点是前者为中央型，位于支气管内，而后者与支气管管腔无关。

但也有文献报道前者可发生与肺外周。2021年Eiichi Sasaki等[3]的研究认为位于外周的腺性乳头状瘤和混合鳞状细胞和腺性乳头状瘤与BA在基因改变上的区别为，前者存在AKT1突变。但由于乳头状瘤发病率低，基因检测的数据仍有限，其与BA/CMPT之间的关系有待进一步研究。

(4) BA/CMPT形态多样，常常存在一些形态学陷阱，容易导致误诊，尤其在冷冻切片中应谨防这些陷阱，包括：

A、肿瘤细胞不连续跳跃性生长，类似浸润性黏液腺癌；

B、微乳头结构，类似微乳头状腺癌；

C、扁平腺腔结构，类似腺泡腺癌；

D、基底细胞增生和鳞状化生，类似鳞状细胞癌。在冷冻切片中纤毛细胞常常不容易观察到，连续的基底细胞层是BA/CMPT最可靠的诊断线索。 

图3[2]、BA中的多种形态特征。

A、近端型BA呈不连续跳跃生长，类似浸润性黏液腺癌；

B、远端型BA显示大量微乳头状结构进入肺泡腔，类似微乳头状腺癌；

C、近端型BA显示扁平结构和局灶性间质扩张，形成类似腺癌的腺腔样结构；

D、远端型BA显示基底细胞增生和明显鳞状化生。

BA/CMPT分子改变

2018年Chang等[2]的研究中，BA的分子改变包括BRAF (n=8, 38%)，KRAS (n=5, 24%)，EGFR (n=4, 20%)和HRAS (n=1, 5%) ，其中BRAF突变最常见，突变位点为BRAF c.1799T>A (p.V600E)。存在BRAF突变的病例BRAF V600E免疫组化也呈阳性，且基底细胞和腔面细胞均表达BRAF V600E。另外，也有报道BA/CMPT存在ALK基因重排[4]及RET基因重排[5]。

2021版WHO中BA/CMPT必要和理想的诊断标准如下：

(1) 必要标准：

1. 细支气管周围边界清楚的肺结节，腺上皮呈乳头状和/或扁平状结构

2. 腔面上皮细胞和下方的基底细胞双层细胞增生

3. 腔面细胞在近端型区域主要由黏液细胞和纤毛细胞构成，而远端型区域主要由Ⅱ型肺泡上皮或club细胞构成

4. 缺乏核非典型性，无或难以查见核分裂象

(2) 理想标准：

1. 基底细胞表达P40和CK5/6

2. 远端型区域腔面细胞TTF-1弥漫性表达，近端型区域腔面细胞TTF-1局灶性表达或阴性

3. 在形态学符合的基础上BRAF免疫组化阳性或BRAF基因突变可证实该肿瘤的诊断

2021版WHO中认为BA/CMPT为良性肿瘤。目前报道的患者中手术切除后未见复发或转移。但也有少数文献报道CMPT癌变为黏液腺癌[6,7]，个别文献中采用“恶性纤毛黏液结节性乳头状肿瘤”[8]的名称，因此，BA/CMPT是否具有恶性潜能还需要今后更多的研究和更多病例的积累。

参考资料

[1] 第5版胸部肿瘤WHO分类。

[2] Chang JC, Montecalvo J, Borsu L, et al. Bronchiolar Adenoma: Expansion of the Concept of Ciliated Muconodular Papillary Tumors With Proposal for Revised Terminology Based on Morphologic, Immunophenotypic, and Genomic Analysis of 25 Cases. Am J Surg Pathol. 2018;42(8):1010-1026. 

[3] Sasaki E, Masago K, Fujita S, et al. AKT1 Mutations in Peripheral Bronchiolar Papilloma: Glandular Papilloma and Mixed Squamous Cell and Glandular Papilloma Is Distinct From Bronchiolar Adenoma. Am J Surg Pathol. 2021;45(1):119-126. 

[4] Jin Y, Shen X, Shen L, et al. Ciliated muconodular papillary tumor of the lung harboring ALK gene rearrangement: Case report and review of the literature. Pathol Int. 2017;67(3):171-175. 

[5] Shao J, Yin JC, Bao H, et al. Morphological, immunohistochemical, and genetic analyses of bronchiolar adenoma and its putative variants. J Pathol Clin Res. 2021;7(3):287-300. 

[6] Chen F, Ren F, Zhao H, et al. Mucinous adenocarcinoma caused by cancerization from a ciliated multinodular papilloma tumor: A case report. Thorac Cancer. 2021;12(10):1629-1633. 

[7] Han X, Hao J, Ding S, et al. Bronchiolar Adenoma Transforming to Invasive Mucinous Adenocarcinoma: A Case Report. Onco Targets Ther. 2021;14:2241-2246. Published 2021 Mar 30. 

[8] Wang F, Shen MH, Cao D, et al. Malignant Ciliated Muconodular Papillary Tumors of the Lung: A Case Report. Int J Surg Pathol. 2021;29(5):520-523.