膀胱尿路上皮癌与ADC

2021-08-10 17:14

晚期尿路上皮癌的现有治疗方案以化疗和免疫治疗为主，而靶向药物和抗体偶联药物的发展为精准治疗打下基础。

编者按

随着科技进步，医药研发已经发生了突破性进展，尿路上皮癌靶向治疗元年已经到来，为帮助广大泌尿外科医生了解靶向治疗相关资讯信息，提升肿瘤诊疗能力，自2021年8月起，由荣昌生物联合泌尿外科医生学习联盟共同推出“爱 · D声——系列推文”活动。欢迎大家积极关注！

苟欣教授

主任医师，教授，博士生导师

重庆医科大学附属第一医院泌尿外科主任

中华医学会泌尿外科专委会常务委员

重庆抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会主任委员

重庆市医学会泌尿外科专委会前任主任委员

海峡两岸泌尿外科专委会常委

中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会常务委员

尿路上皮癌（urothelial carcinoma, UC) 是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，来源于包括肾盂、输尿管、膀胱和尿道在内的所有泌尿道移行上皮，其中膀胱尿路上皮肿瘤最为常见。膀胱尿路上皮癌是膀胱恶性肿瘤中最常见的病理类型，占90%以上。其发病率居全球恶性肿瘤的第10位（图1）。根据肿瘤的浸润程度及有无远处转移，临床上将尿路上皮癌分为2类：非肌层浸润性尿路上皮癌(non-muscle-invasive urothelial cancer, NMIBC)，肌层浸润性尿路上皮癌(muscle-invasive urothelial cancer, MIBC) ^[1] 。

图1. 2020 Globocan全球癌症统计报告

晚期尿路上皮癌的系统治疗现状

在肌层浸润性尿路上皮癌中，晚期或转移膀胱尿路上皮癌的预后通常较差，一线的治疗方式为包括甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素和顺铂的联合化疗（MVAC方案），或吉西他滨与顺铂联合的治疗（GC方案）。尽管上述以顺铂为基础化疗的一线标准治疗的总体反应率超过50%，反应持续时间大约为7个月，中位存活时间为15个月 ^[2] ，但是有超过一半的患者因肾功能不全、恶病质或其他并发症而不能耐受这类治疗。随着新的免疫药物的开发及相关研究的完善，免疫药物治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的有效性和安全性已获得认可，对那些不耐受铂类化疗或铂类化疗失败的晚期膀胱癌患者而言，免疫治疗是可供选择的方案。免疫检查点抑制剂（ICI）已经成为晚期尿路上皮癌的重要治疗手段，并被写入各大指南。随着各项二线ICI单药研究公布，免疫治疗已经成为局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的二线标准治疗。结合国情，目前在国内，只有自主研发的替雷利珠单抗和特瑞普利单抗获批了晚期尿路上皮癌的治疗适应证，2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌指南也将免疫检查点抑制剂作为二线治疗推荐。FGFR3的突变频率在膀胱癌中最高，被认为是最有前景的分子预测标志物之一。2019年4月获美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准上市的厄达替尼（FGFR的选择性酪氨酸激酶抑制剂），适用于治疗有FGFR3或FGFR2基因突变的含铂化疗期间或之后进展的局部晚期或转移性膀胱癌患者，成为首款针对转移性尿路上皮癌的靶向疗法。值得注意的是，FGFR3高表达的膀胱尿路上皮癌多为luminaI型，往往低表达PD-L1蛋白，对免疫治疗的应答率仅为5%左右 ^[3] 。因此，靶向药物的出现给晚期膀胱尿路上皮癌的治疗提供了新的希望(图2)。

图2. 尿路上皮癌的药物治疗发展史

ADC—开启mUC精准治疗新纪元

ADC (Antibody drug conjugate) 全称是抗体药物偶联物，是将单克隆抗体通过连接子 (linker)与小分子药物共价偶联形成的复合物。ADC已经在乳腺癌中取得突破，其独特的靶向与细胞毒药物相结合的设计，可在增强疗效的同时降低化疗药物毒副反应。2019年12月，enfortumab vedotin (EV) 获得美国FDA加速批准，用于治疗后线局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，并且已被纳入CSCO指南的三线治疗推荐 ^[4] 。EV是一款First-in-class的抗体偶联药物，由尿路上皮癌表面常见分子Nectin-4的单克隆抗体和微管破坏剂MMAE组合而成。来自Ⅰ期和Ⅱ期临床试验已经证实了该ADC在曾经接受过含铂化疗或PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的疗效 ^[5,6] 。2021年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU 2021）公布了EV的Ⅲ期EV-301研究初步结果 ^[7] ，与标准化疗相比，EV显著延长了既往接受过含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的OS和PFS，客观缓解率为40.6%，显著高于化疗组。

研究表明尿路上皮癌是继乳腺癌和胃癌后第三大HER2过表达的瘤种，提示HER2靶向治疗在尿路上皮癌中的潜力 ^[8] 。2020年9月，由荣昌生物制药（中国烟台）有限公司自主研发的ADC新药RC48（disitamab vedotin，商品名：爱地希）已获得美国食品药品监督管理局（FDA）审批，在美国直接进行Ⅱ期临床试验，适应证为HER2阳性的局部晚期或转移性尿路上皮癌。RC48是我国第一个进入临床研究的ADC。RC48以肿瘤表面的HER2蛋白为靶点，能精准识别癌细胞并与之结合，穿透细胞膜进入其内部，从而杀死癌细胞。作用机制包括经典的靶向+细胞毒作用，还具有旁路杀伤作用 ^[9] (图3)。

图3. HER2-ADC的作用机制

既往RC48在尿路上皮癌（UC）的Ⅱ期临床试验-C005研究(图4-7)^[9]：RC48主要终点客观缓解率（ORR）达51.2%，明显改善肿瘤应答；生存获益结果提示RC48可显著提高患者PFS和OS；亚组结果提示RC48可能解决肝转移、既往PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败以及既往2线或以上治疗失败的患者无药可治的临床现状。不良反应结果表明RC48治疗UC耐受性良好，安全性可控。

图4. C005研究主要终点ORR

图5. C005研究生存获益结果

图6. C005研究亚组结果

图7. C005研究不良反应结果

最新的RC48-C009研究是一项RC48治疗既往常规化疗药物治疗后均进展、且HER2阳性（IHC 3+或2+）的局部晚期或转移性UC患者的II期研究 ^[10] ，由北京大学肿瘤医院郭军教授与中国医学科学院肿瘤医院周爱萍教授牵头的国内多中心注册临床研究，相比RC48-C005研究，RC48-C009研究入组更为严格，要求入组患者为全部接受过目前所有有效化疗（包括吉西他滨、铂类和紫杉类等）失败的，同时入组的64例患者更靠后线，先前接受≥2线系统治疗的患者比例高达85.9%。在入组患者更靠后线的情况下，RC48治疗的ORR仍然达到50.0%，疾病控制率（DCR）为76.6%；亚组分析结果显示，各亚组均有明显获益（图8）。此外，RC48治疗的中位缓解持续时间（DOR）达到8.3个月，中位PFS为5.1个月，大部分治疗为三线治疗情况下患者的中位OS超过了1年，达到14.2个月。

图8. 亚组分析：BIRC评估确认的ORR

RC48-C014是一项由北京大学肿瘤医院郭军教授开展的研究者发起的Ⅰb/Ⅱ期研究 ^[11] ，旨在探索RC48联合特瑞普利单抗在局部晚期或转移性UC患者中的抗肿瘤活性和安全性，该研究入组包含了HER2低表达人群。研究分为剂量递增和剂量扩展两个阶段。在剂量递增阶段，未观察到剂量限制性毒性，Ⅱ期临床研究推荐剂量（RP2D）确定为RC48（2.0mg/kg）+特瑞普利单抗（3mg/kg）Q2W。数据截止2021年4月28日，共纳入19例患者，36.8%的患者为HER2 IHC 1+或0；内脏转移患者比例占73.7%；PD-L1表达状态，CPS＜10（63.2%），≥10（36.8%）。在17例至少接受过一次疗效评估的患者中，RC48联合特瑞普利珠单抗治疗的ORR高达94.1%（16/17），亚组分析结果显示，不论治疗线数、HER2和PD-L1表达状态，联合方案均取得非常优异的疗效。尤其对于一线接受RC48联合特瑞普利珠单抗治疗的10例患者，ORR达到100%。联合方案起效迅速，88.2%的患者在首次评估时（8±1周）观察到治疗应答（图9）。RC48联合特瑞普利珠单抗耐受性良好。

图9. RC48-C014研究疗效瀑布图

2019年ASCO年会上公布了RC48-C005研究显示RC48治疗取得优异疗效数据，其疾病总体控制率达到90%，客观缓解率高达51%。这一试验结果填补国内外空白，在全球尿路上皮癌治疗领域具有里程碑意义。基于该项临床研究， FDA与中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）均授予RC48 “突破性疗法认定”。在尿路上皮癌的抗HER2治疗上，中国学者走在了世界前列。RC48-C009研究结果的公布，再次验证了RC48在既往化疗失败的HER2过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的疗效和安全性，RC48将填补临床治疗空白。而RC48-C014研究则进行了更为大胆、更加创新的尝试，通过与免疫治疗的联合，RC48有望为更多的晚期尿路上皮癌患者带来获益，提供全新的治疗模式。

综上所述，晚期尿路上皮癌的现有治疗方案以化疗和免疫治疗为主，而靶向药物和抗体偶联药物的发展为精准治疗打下基础。随着药物和生物标记物的发展，尿路上皮癌逐步进入了精准治疗的探索阶段。ADC药物兼具靶向及细胞毒作用，即将开启mUC精准治疗新纪元。其中RC48靶点精准，强效安全，获FDA和CDE认定为治疗尿路上皮癌的突破性疗法，为HER2阳性的mUC患者带来新的希望。

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【参考文献】

[1] Flaig T W , Spiess P E , Agarwal N, et al. Bladder Cancer, Version 3.2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology[J]. Journal of the National Comprehensive Cancer Network: JNCCN, 2020, 18(3):329-354.

[2] Mirza A, Choudhury A. Bladder Preservation for Muscle Invasive Bladder Cancer[J]. Bladder Cancer, 2016, 2(2):151-163.

[3] Wang L , Gong Y, Saci A, et al. Fibroblast Growth Factor Receptor 3 Alterations and Response to PD-1/PD-L1 Blockade in Patients with Metastatic Urothelial Cancer[J]. European Urology, 2019, 76(5).

[4] 2021 CSCO 尿路上皮癌诊疗指南.

[5] Rosenberg J, Sridhar S S, Zhang J, et al. EV-101: A Phase I Study of Single-Agent Enfortumab Vedotin in Patients With Nectin-4–Positive Solid Tumors, Including Metastatic Urothelial Carcinoma[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(10):JCO.19.02044.

[6] Yu Evan Y et al. Enfortumab vedotin after PD-1 or PD-L1 inhibitors in cisplatin-ineligible patients with advanced urothelial carcinoma (EV‑201): a multicentre, single-arm, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2021,

[7] Powles Thomas et al. Enfortumab Vedotin in Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 384(12) : 1125-1135.

[8] Ravi Praful and McGregor Bradley A. Antibody-drug conjugates for the treatment of urothelial carcinoma.[J]. Expert opinion on biological therapy, 2020, : 1-8.

[9] Sheng X, Yan X , Wang L, et al. Open-label, Multicenter, Phase II Study of RC48-ADC, a HER2-Targeting Antibody–Drug Conjugate, in Patients with Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma[J]. Clinical Cancer Research, 2020, 27(1).

[10] Sheng XN, He ZS, Han WQ, et al. An Open-label, Single-arm, Multicenter, Phase Ⅱ Study of RC48 to Evaluate the Efficacy and Safety of Subjects With HER2 Overexpressing Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer (RC48-C009) [EB/OL]. ASCO 2021, abstract 4584.

[11] Zhou L, Xu HY, Yan XQ, et al. Preliminary results of RC48 combined with toripalimab in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma RC48-C014[EB/OL]. ASCO 2021, abstract 4534.

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编辑：王靖

审核：陈仁宗

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