人人学懂免疫学:第二十六期

2021
08/11

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药学速览
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▉ 导读

迄今为止,我们已经讨论了先天免疫和获得性免疫的各个组成部分以及它们的相互作用以组成完整的防御系统。然而,要真正理解免疫系统的工作,我们必须清楚地了解这些作用都发生在什么部位。免疫系统对攻击者的防御实际上有三个阶段:危险物的识别,针对入侵者的武器的生产,以及将这些武器运送到攻击地点。适应性免疫反应的识别阶段发生在二级淋巴器官。在接下来几期的讲解中,我们将为大家介绍二级淋巴器官;首先在这一期推送,我们先为大家介绍所有二级淋巴器官的共有特征——淋巴滤泡

首先让我们先来回忆一下在之前的推送中,我们讨论了B细胞和T细胞的激活要求。例如要实现辅助性T细胞帮助B细胞产生抗体的这一过程,前提是B细胞受体需以簇集的方式识别相关的信号分子,然后是Th细胞必须找到显示其同源抗原的抗原呈递细胞并被其激活,最后,该B细胞必须找到该对应的激活的Th细胞。当你了解到T细胞或B细胞的体积仅为人类平均体积的一百万亿分之一时,这个“寻找过程”问题的严重性就变得显而易见了——B细胞怎么可能被激活?

B细胞的激活过程

幸运的是,机体内各种免疫系统功能参与者的动作都经过精心设计,不仅是为了提高效率,也是为了确保将适当的武器运送到身体内需要它们的位置。因此,为了真正理解这个系统是如何工作的,我们必须清楚地了解所有这些相互作用在身体中发生的位置。因此,现在是我们关注免疫系统地理学的时候了。回答刚刚提出的问题,二级淋巴器官使得抗原呈递细胞、T细胞和B细胞在有利于激活条件下的相遇成为了可能

免疫系统对攻击者的防御实际上有三个阶段:危险物的识别,针对入侵者的武器的生产,以及将这些武器运送到攻击地点。适应性免疫反应的识别阶段发生在次级淋巴器官,包括淋巴结(lymph nodes )脾脏(spleen)粘膜相关淋巴组织(mucosal‐associated lymphoid tissue,简称MALT)。这时候你是否想问:如果这三者是次级淋巴器官,那么初级淋巴器官由哪些器官组成呢?答案是,骨髓是初级淋巴器官,B细胞和T细胞都在骨髓中诞生,T细胞在胸腺中接受“早期训练”。

▉ 淋巴滤泡

所有二级淋巴器官的共同解剖特征是——它们都含有淋巴滤泡(lymphoid follicle)。这些淋巴滤泡对适应性免疫系统发挥功能至关重要。淋巴滤泡的初始形态是“初级淋巴滤泡”——它嵌入在富含B细胞的二级淋巴器官中滤泡树突状细胞(follicular dendritic cells ,FDCs)的松散网络区域,因此淋巴滤泡实际上是B细胞海洋中的滤泡树突细胞“岛屿”。

虽然FDC具有典型的海星样的突状外形,但它们与我们之前讨论的抗原呈递树突状细胞(DC)非常不同。树突状细胞是骨髓中产生的白细胞,然后迁移到组织中的“前哨位“。与之相反,滤泡树突状细胞则是常规的老细胞(类似皮肤细胞或肝细胞),随着胚胎的发育,它们在二级淋巴器官中选定了它们的最终位置。事实上,滤泡树突状细胞在妊娠中期已经存在。滤泡树突状细胞和抗原呈递树突状细胞不仅起源大不相同,而且这两种海星形状的细胞还具有非常不一样的功能。树突状抗原呈递细胞的作用是通过MHC分子将抗原呈递给T细胞,而滤泡树突状细胞的功能是将抗原呈递给B细胞。

FDC的形态

▉  FDC的工作原理

在感染早期,补体蛋白与入侵者结合后,某些补体调理的抗原将通过淋巴或血液输送到二级淋巴器官。定居在二级淋巴器官中的滤泡树突状细胞表面含有能够结合补体片段的受体,因此,滤泡树突状细胞能够结合并保留补体调理抗原。通过这种方式,滤泡树突状细胞表面能“修饰”上来源于战斗组织中的抗原。在战斗的后期,当抗体产生后,抗体调理的入侵者也可以被滤泡树突状细胞捕获并呈递——因为FDC也具有可以与抗体分子恒定区域结合的受体。此外,通过捕获大量抗原并将它们紧密结合在一起,FDC以能够以交联B细胞受体的方式呈递抗原

因此,滤泡树突状细胞捕获调理过的抗原,并以一种有助于激活B细胞的构型将这些抗原“广告”递给B细胞。那些受体与其同源抗原结合而被悬挂在滤泡树突状细胞上的B细胞会先在淋巴滤泡中停留,并在该处增殖以增加其数量。这种情况一旦发生,滤泡就开始生长并成为B细胞发育中心。这种活跃的淋巴滤泡称为二级淋巴滤泡或“生发中心”。补体调理抗原在触发生发中心发育中的作用无论怎样强调都不为过,(补体系统有缺陷的人的淋巴滤泡从未发展成二级淋巴滤泡阶段)。因此,我们再次看到,为了让适应性免疫系统做出反应,先天系统必须首先对即将到来的危险做出反应


B细胞在生发中心增殖时,它们变得非常“脆弱”。除非它们收到适当的“救援”信号,否则它们将自杀(死于凋亡)。幸运的是,辅助性T细胞可以通过提供所需的协同刺激来拯救这些B细胞。事实上,当受体被抗原交联的B细胞接收到这种共刺激信号时,它会被从凋亡死亡中拯救出来,并继续增殖

B细胞在生发中心繁殖的速度非常惊人:B细胞的数量每6小时可以翻一番!这些增殖的B细胞将其他未被激活的B细胞推挤到一边,并在生发中心建立了一个称为“暗区”的区域(因为该区域含有大量正在增殖的B细胞,在显微镜下看视野是暗的)

经过这段时间的增殖后,一些B细胞“选择”成为浆细胞并离开生发中心;另一些在增殖期间进行体细胞高突变,在每一轮突变后,BCR的亲和力都要被检测——如果突变后的BCR对抗原亲和力不足,该B细胞将因凋亡而死亡,随之被存在于生发中心内的巨噬细胞吞噬;相反,如果B细胞受体的亲和力足够强,能有效交联FDC表面的同源抗原,并且如果它们还能够从生发中心亮区的活化Th细胞中接受共刺激信息,则这些B细胞可以免于凋亡。这就是B细胞在暗区的增殖与突变和在亮区的检测与再刺激周期之间循环。在整个过程中的某个时候,可能是在暗区,B细胞可以改变它们产生的抗体种类(类别转换)

▉  小结

淋巴滤泡是二级淋巴器官的共有解剖特征。在那里,B细胞通过滤泡树突状细胞表面捕获的调理抗原被激活得以从“死亡”中获救。这些被解救的B细胞即能增殖,并可经历体细胞高突变和类别转换。显然,淋巴滤泡对B细胞的发育极其重要。


参考书:《How the immune system works》

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关键词:
细胞,淋巴,滤泡,树突状,抗原

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