新药巡礼：超80亿美元的重磅新药lirentelimab

2021-08-09 11:42 凯莱英药闻

目前，lirentelimab的III期临床试验正在进行中，期待其能够在III期临床中继续取得亮眼的数据，以支持市场对其价值数十亿美元的高期待。

初创研发型药企的核心价值体现在其在研管线上，产品价值决定了企业的融资能力、合作底气以及外部资源吸引力等等。本期将介绍一款净现值（NPV）高达82亿美元的III期临床新药—lirentelimab。

No.1

lirentelimab

lirentelimab是Allakos Inc自约翰霍普金斯大学引进的一种重组人源化的非岩藻糖基化IgG1单克隆抗体，其靶向唾液酸结合Ig样凝集素8（Siglec-8），抑制肥大细胞功能并触发组织嗜酸性粒细胞的凋亡，用于包括嗜酸细胞性食管炎（EOE）、嗜酸细胞性胃炎（EG）等炎症性疾病的潜在治疗。

2020年12月，全球知名医药健康咨询及调研机构Evaluate Pharma评选出了全球最具价值的十大生物药在研产品，lirentelimab以82亿美元的净现值排名第二，仅次于Eli Lilly的重磅炸弹药物Tirzepatide。后者作为一种新型GLP-1/GIP双激动剂，在临床试验中表现优异，降糖和减重的临床效果均优于甘精胰岛素。同时，该药也超过了Roche开发的重磅罕见病新药SRP-9001（详见：Roche携手Sarepta基因疗法挑战杜氏肌营养不良症）。

Lirentelimab作为一款极具潜力的在研新药已不是第一次在相关榜单上大放异彩了，其在2020年7月Evaluate Pharma发布的十大最具价值研发项目榜单中就以51亿美元的净现值排名第9。

Lirentelimab优秀的临床表现也为Allakos Inc带来资本市场上的成功，在尚无一款在研产品获批上市、2020年亏损高达1.5亿美元的情况下，Allakos Inc当前市值接近50亿美元。

No.2

疾病介绍

嗜酸粒细胞性胃肠疾病（Eosinophilic Gastrointestinal Diseases，EGIDs）是一种慢性炎症性疾病，其特征是胃肠道症状和胃肠粘膜嗜酸粒细胞浸润。因疾病发生部分不同可区分为嗜酸粒细胞性胃炎（EG）、嗜酸粒细胞性十二指肠炎（EoD）、嗜酸粒细胞性食管炎（EoE）和嗜酸粒细胞性结肠炎（EC）。EGIDs患者在患病后的主要临床表现通常包括腹痛、腹胀、早饱、腹部痉挛、腹泻、恶心或呕吐，在更严重的情况下，还可能导致低蛋白血症等。

根据IPD流行病学数据库，以EoE为例，目前全球患病率在40人每10万人左右。而根据Allakos公司估算，仅美国地区EGID患者人数就超过270万人。

目前，EGID相关疾病尚无FDA批准的治疗性药物，患者在确诊后只能通过饮食控制等日常护理方法或是糖皮质激素药物进行疾病控制。由于缺少有效的治疗手段，大部分患者的生活质量受到严重影响。除lirentelimab外共有5款产品EoE的适应症处于临床III期阶段（见下表）。

No.3

药物作用机制

组织肥大细胞和嗜酸性粒细胞在粘膜表面、周围血管和周围神经特异性分布，产生包括血管活性胺（组胺）、蛋白酶、细胞因子和趋化因子等在内的多种炎症介质，在急性和慢性炎症的发病过程中发挥了重要作用。

作为一种典型的慢性炎症疾病，EGID疾病的发病与嗜酸粒细胞（Eosinophil）等免疫细胞的异常活跃紧密相关。研究表明，除在发病部位常观察到的嗜酸粒细胞浸润外，肥大细胞（Mast cells）也与EGID疾病的发生密切相关（见下图）。因此，抑制嗜酸粒细胞和肥大细胞的过度激活是EGID疾病的潜在治疗手段之一。

Siglec-8是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（Sialic acid-binding immunoglobulin-type lectins）家族成员，选择性地在肥大细胞和嗜酸粒细胞的细胞表面表达。研究表明，Siglec-8 是一种抑制性受体，lirentelimab等与其结合后会导致肥大细胞抑制，引起嗜酸性粒细胞ADCC效应和细胞凋亡。

No.4

临床表现

EG/EoD

2018年4月，一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分配的II期研究（NCT03496571）在美国启动，以评估lirentelimab对嗜酸粒细胞性胃炎（EG）和嗜酸粒细胞性十二指肠炎（EoD）患者的疗效、安全性和耐受性。该试验的重要终点为服用lirentelimab或安慰剂后，与基线相比胃和十二指肠活检组织中每高倍视野（HPF）中嗜酸性粒细胞的数量。

2020年10月，该试验阳性结果在新英格兰医学杂志上正式发布。试验结果显示，相较于安慰剂组嗜酸性粒细胞数量增加10%，lirentelimab高剂量组（0.3, 1.0, 3.0, 3.0 mg/kg）和低剂量组（0.3, 1.0,1.0, 1.0 mg/kg）受试者活检组织中嗜酸性粒细胞数量分别下降97%和92%（p<0.0001）。

在试验次要终点总症状评分（TSS）方面，在接受lirentelimab或安慰剂注射1天后，lirentelimab组TTS评分下降53%（高剂量组下降58%，低剂量组下降49%），相较于安慰剂组的下降24%具有显著性改善（p=0.0012）。

在安全性方面，与lirentelimab相关的不良反应事件与安慰剂组相似，但接受lirentelimab的受试者中轻度至中度输液相关反应的比例较高（lirentelimab组为60%，安慰剂组为23%）。

EOE

在上述试验中还发现，lirentelimab有助于改善与EG/EoD伴随发生的嗜酸细胞性食管炎（EOE）症状。试验结果显示，93%的EoE患者使用lirentelimab治疗后食管活检组织中嗜酸性粒细胞（EOS）计数<=6/HPF（p=0.00015），而安慰剂组为11%。吞咽困难的严重程度得到有效改善，lirentelimab组为-53%，安慰剂组为-18%。