研究报告 | 5T4靶点在研现状

5T4靶点定义

5T4，又称TPBG、Wnt 激活抑制因子 1 或 WAIF1，是一种由 TPBG 基因编码的人类蛋白质。人类TPBG蛋白的分子量约为72kDa，包含420个氨基酸。

5T4广泛表达于胚胎发育期的各种滋养层细胞。对于正常成人组织中，5T4只在有限的几种上皮细胞中有表达。但是，5T4在很多癌细胞中表达，如子宫癌、结肠癌、胃癌、卵巢癌、口腔癌、前列腺癌、肺癌或肾癌组织中都检测到5T4的表达，在结肠癌、胃癌或卵巢癌中有证据表明5T4的表达量与癌症的低治愈率相关。在非小细胞肺癌、肾癌或胰腺癌的组织中，5T4的表达高达95％以上。

5T4作用机制

5T4是Wnt/β-catenin信号通路的拮抗剂。5T4通过抑制LRP6与Wnt受体的内吞，抑制Wnt信号通路，从而抑制细胞粘附和细胞骨架的形成，促进肿瘤的迁移和扩散。还有证据表明5T4在乳腺癌和胃癌细胞中参与非经典的Wnt通路，同样促进癌细胞的迁移和浸润。

在研管线

资料来源：clinical trials官网

• TroVax（MVA-5T4）---改良的Ankara-5T4 vaccine，疫苗

对55名不能手术的转移性结直肠癌和标准化疗后病情稳定患者进行试验，发现MVA-5T4可成倍提高50%患者的免疫响应，延长患者无进展生存期(5.6 vs 2.4个月；HR， 0.21；95% CI， 0.09-0.47)和总生存期(20.0 vs 10.3个月；HR， 0.32；95% CI， 0.14-0.74)。治疗未发生3级以上不良事件。

资料来源：Martin Scurr et al. Effect of Modified Vaccinia Ankara-5T4 and Low-Dose Cyclophosphamide on Antitumor Immunity in Metastatic Colorectal Cancer A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. September 7，2017.

• ASN004，ADC

临床前试验显示，ASN004在多种肿瘤异种移植模型中诱导完全和持久的肿瘤消退，这些模型来源于具有广泛 5T4 表达水平的人肺、乳腺、宫颈和胃肿瘤细胞系。在A431宫颈癌模型中，ASN004单剂量低至1 mg/kg，实现了完全的肿瘤消退，实现了无肿瘤幸存者。在头对头研究中发现：1）在低5T4/高HER2表达的胃肿瘤模型，ASN004的有效性高于T-DM1；2）在肺肿瘤模型中，ASN004的有效性比辉瑞的PF-06263507高10倍。就毒性数据，给予狨猴1.5 mg/kg的剂量，仍然具有良好的耐受性。

资料来源：DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-20-0565

• ALG.APV-527，双抗

ALG.APV-527 是Aptevo和Alligator共同开发的靶向4-1BB x 5T4的双抗，拟开发适应症为实体瘤。

由于4-1BB单抗在临床试验中存在剂量限制性的肝毒性的问题，ALG.APV-527 可以实现局部的、靶向驱动的T细胞活化的双特异性策略，从而通过避免广泛的T细胞活化和伴随的副作用来潜在地最小化全身毒性的可能性。

在2019年AACR会上，“肿瘤定向T细胞激活4-1BB x 5T4 ADAPTIR双特异性抗体的临床前安全性和有效性”报告ALG.APV-527临床前安全性数据：在剂量范围内发现的试验毒理研究中耐受良好，肝酶水平、细胞因子水平或免疫细胞群没有发生重大变化;在临床前毒理研究中通过静脉输注给药延长5-7天的血清半衰期。

• Naptumomab estafenatox (NAP，ABR-217620)，融合蛋白

NAP临床在研项目

资料来源：NeoTX Therapeutics官网

NAP是由一个抗原结合片段（Fab）与一种金黄色葡萄球菌肠毒素A（SEA/E-120）的突变形态（estafenatox）组成，NAP的Fab可识别肿瘤相关癌胚抗原5T4，而 Sag部分选择性地与 T 细胞受体β变量 (TRBV) 7-9 结合。在临床前和临床研究中，NAP已被证明可以诱导特定的T细胞扩增、激活和浸润到肿瘤中。

2016年，一项关于NAP联合IFNα治疗肾细胞癌的临床II/III期试验结果公布，未达主要终点，ABR-217620联合IFNα用药 vs IFNα单药的中位数OS/PFS 为17.1月/5.8月 vs 17.5月/5.8月，ABR-217620联合IFNα用药的安全性在可接受范围内。但该试验亚群（anti-SEA/E-120 and IL6浓度在低于中位数）临床受益，ABR-217620联合IFNα用药 vs IFNα单药的中位数OS/PFS 为63.3月/13.7月 vs 31.1月/5.8月。

资料来源：DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0580

小结

5T4在多种恶性肿瘤上表达，但在成人正常组织中的表达有限。目前全球5T4在研管线不是很密集，且分散在各种药物类型（疫苗、ADC、双抗、融合蛋白等）；NAP融合蛋白和TroVax疫苗的开发阶段最高，进展到临床II期。针对5T4靶点的在研药物在临床前展现抗肿瘤活性和安全性，随着临床在研管线越来越多的有效性和安全性数据的披露，5T4将会成为肿瘤免疫疗法中非常有吸引力的靶标。