Nature!CRISPR基因编辑遭遇人体免疫系统阻击

2021
08/08

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近日,在预印网站bioRxiv发表的一篇文章指出,基因编辑技术CRISPR技术可能会在人体中引起免疫反应,为CRISPR技术的应用蒙上了一层阴影。


《Nature》杂志为这项研究配发了一篇新闻报道

近年来,基因编辑技术可以说是生命科学和医学领域发展最迅猛、应用广泛的基因操作技术了。基因编辑技术由于其精准的基因targeting能力,在精准医学领域的应用也是有目共睹,并且未来还会有更多的应用。

如今,CRISPR-Cas基因编辑技术已经在实验研究中遍地开花,人体试验也正在渐渐开始。


1乐极而生悲

人类如今掌握了“上帝的剪刀”,不但对其他动植物物种或者微生物的基因能够轻易进行改造,对人类自己的基因也可以说很容易进行编辑。现在人类忽然能够干上帝曾经干的事情,终于觉得自己掌握了自己的命运,实在是有点洋洋得意!

然而,中国有句古话叫做乐极生悲!有些狂妄过头了必然栽跟头!

1月5日一篇发表在生物学预印本网站bioRxiv(还尚未经过同行评议)的文章,篇题为“Identificationof Pre-Existing Adaptive Immunity to Cas9 Proteins inHumans”,指出CRISPR系统的切割功能之所以在人体失效,可能是被自身的免疫系统给“瞄上”了


2股价也扛不住

众所周知,Editas、Intellia和CRISPR Therapeutics 这几家纽约纳斯达克上市的公司是第三代基因编辑技术的领头羊,最近几年的发展势头很好,市值也非常高。然而,此文章一出,基因编辑领头羊公司Editas股价应声大跌

Editas公司的股价应声大跌


3预印版文章

发表在预印网站bioRxiv上面的文章

这篇文章是怎么回事呢?

考虑到目前使用最广泛的Cas9蛋白是来自于金黄色葡萄球菌Staphlococcus aureus)的SaCas9和来自化脓链球菌(Streptococcus pyogenes)的SpCas9,斯坦福大学的儿科血液学家Matthew Porteus和Kenneth Weinberg领导的研究小组在对来自22名婴儿和12名健康成年人的血液样品进行分析时,主要侧重于检测其免疫系统是否对这两种常见Cas9酶产生应答反应

而实验研究结果也发现,79%的受试者体内存在针对SaCas9的抗体,而65%的受试者出现了SpCas9抗体阳性反应

此外,研究者还利用细胞因子捕捉系统(CCS)检测了血样中的Cas9抗原特异性T细胞,结果发现成人中有46%体内产生了可靶向SaCas9酶的抗原特异性T细胞。虽然没有发现T细胞靶向另一种Cas9酶,但研究者也表示,这或许与该实验缺乏足够的敏感度有关。

显然,人体的免疫反应会破坏基因疗法,并对接受治疗的人构成健康风险。因为当机体中抗Cas9酶的抗体与血液中的Cas9酶相结合后,可在Cas9酶发挥作用前就使其失活;另外,靶向Cas9的特异性T细胞也会积极清除经Cas9改造的细胞,导致治疗失效

更重要的是,一旦经Cas9酶改造的细胞遍布全身,那么免疫系统这种“大扫荡”行为也形成对自身组织广泛攻击,进而造成严重的全身免疫问题。 


4如何规避风险

而至于如何规避CRISPR所带来的免疫排斥问题,Porteus教授提出两种思路1)寻找新来源的Cas9蛋白,即从一种从没感染过人类的细菌中寻找新的Cas9酶;2)实验室里对Cas9酶进行重新设计改造,以避免免疫排斥反应。

比如专注于S. pyogenes Cas9的Intellia公司就正在开发一种治疗方法,可使细胞在短时间内产生Cas9蛋白,且只能在细胞内部产生;同时也可在CRISPR系统编辑体内细胞基因组时,降低免疫反应的风险性。


免责声明:本内容来源于《Nature》、解螺旋及互联网,由精准医学公众号整理、编辑,我们仅作科学传播使用,不承担任何责任。


参考文献:

1.How the immune system could stymie some CRISPR gene therapies

2.Identification of Pre-Existing Adaptive Immunity to Cas9 Proteins in Humans(doi: https://doi.org/10.1101/243345 )

本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
CRISPR,免疫系统,基因,编辑,人体,阻击

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