PROTAC燃爆:机制、药物及二十年风云史

2021
08/09

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生物世界
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撰文 | 中华小吃

来源 | 药智网

近日,辉瑞(Pfizer)Arvinas联合宣布达成协议,共同开发和推广PROTAC蛋白降解剂ARV-471;Arvinas将获得6.5亿美元前期付款,以及潜在可达14亿美元的里程碑付款。


近年来火热的PROTAC到底是怎样的一种技术?20年的发展已经到达了什么程度?都有哪些候选靶点及药物在研?

PROTAC的里程碑

2001年,首个PROTAC分子PROTAC-1诞生,是由PROTAC技术先驱 Craig Crews 及其同事 Raymond Joseph Deshaies 报道;2008年,第一个小分子PROTAC诞生,仍为Crews课题组设计合成,是由靶向MDM2 E3泛素连接酶的小分子抑制剂nutlin和AR小分子配体以及中间的PEG Linker构成;之后,研究者开发出以CRL4CRBN、CRL2VHL、cIAPE3泛素连接酶配体的各种小分子PROTACs;再之后,Arvinas公司研发的ARV-110和ARV-471两个PROTAC分子进入临床实验,分别用于治疗前列腺癌和乳腺癌。

图1.1  PROTAC里程碑时间点(Drug Discovery Today)


2018年,Crews教授作为美国化学会《Journal of Medicinal Chemistry》的特邀主编发表了PROTAC技术专刊;且进一步统计,近年PubMed中关于PROTAC的稿件数量整体呈上升趋势,见下图。

图1.2  PubMed中关于PROTAC的稿件数量(EJMC)

PROTAC作用机制

蛋白降解靶向嵌合体技术 (PROTAC) ,是利用杂合双功能小分子化合物将靶蛋白和细胞内E3泛素连接酶拉近,利用生物体内泛素-蛋白酶体蛋白降解途径特异性降解靶蛋白。药物由3部分组成,即一端是特异性E3泛素连接酶配体,另一端是靶蛋白的特异性配体以及中间的Linker,从而组成“靶蛋白-PROTAC-E3泛素连接酶”。 
图2.1  PROTAC的作用机制示意图(EJMC)
泛素化过程

真核生物细胞一直在努力地维持蛋白水平平衡,这就需要生成和降解两条途径的平衡,维持这种平衡的一个关键就是泛素。蛋白质被泛素化后,将被运送到蛋白酶体,从而降解。

泛素化,主要由3种酶催化,即E1泛素活化酶、E2泛素结合酶、E3连接酶。同时,该过程可逆,泛素可被去泛素化酶从泛素链上去除,形成反向调节。而整个泛素-蛋白酶体系统,称为UPS,即Ubiquitin Proteasome System。

图3.1 UPS总览(EJMC)
PROTAC主战场:肿瘤

最开始的PROTAC技术是以多肽为配体,成功靶向MetAP-2、雄性激素受体(AR)、雌性激素受体α(Erα)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)等靶点;技术上的积累,为小分子PROTACs的发展奠定了良好的理论基础;再后来,CRL4CRBN、CRL2VHL、cIAP等E3泛素连接酶小分子配体的发现,为PROTAC技术的发展提供了新方向;现今,PROTAC于肿瘤领域主要集中于一些核受体、表观遗传蛋白、激酶、其他类型的蛋白质/酶、以及RNA等等。

如靶向核受体中的MDM2、AR、IAP;表观遗传方向的BET、HDACs;激酶方向的BTK、FAK、EGFR;以及如PARP、STAT3等等,部分结构如下。

图4.1 部分PROTAC分子结构(EJMC)
代表品种举例

靶向AR:ARV-110,是全球首个进入临床试验的口服生物可利用的PRAOTC小分子药物,靶向AR,2019年5月获得FDA快速通道批准,在恩杂鲁胺抗性模型中,ARV-110能明显抑制肿瘤生长。

靶向ER:ARV-471,能够显著降低患者肿瘤组织中的ER表达水平,将ER水平降低62%,最多降低接近90%。而且,ARV-471对野生型ER和ER突变体均表现出降解效果。

靶向BTK:MT-802,有效降解野生型BTK和耐ibrutinib的C481S突变的BTK,与ibrutinib相比,其选择性更好,可削弱从C481S突变患者中分离的原代B细胞的BTK信号传导,且不产生ibrutinib的不良反应。

靶向EGFR:PROTAC-C1/3/4,分别为EGFR抑制剂gefitinib/afatinib/lapatinib的PROTAC产品;临床前研究表明,C1在低纳摩尔浓度下能够穿透人卵巢癌细胞OVCAR8细胞膜并诱导EGFR蛋白降解,C3能够降解人肺癌细胞H3255中外显子19缺失导致L858R激活点突变的EGFR蛋白,C4能够降解非小细胞肺腺癌H1975细胞中gefitinib耐药的双重突变体   (L858R/T790M)   型EGFR蛋白。

靶向ERK:ERK-CLIPTAC,基于共价抑制剂设计,靶向恶性黑色素瘤细胞A375以及人结肠癌细胞HCT116中ERK1/2降解并抑制磷酸化ERK1/2信号通路,且通过实验证实与CRBN的结合是引起降解的关键。

未来

PROTAC技术通过短短20年的发展,已有品种进入到临床阶段;据预测,未来几年将有多个品种进入临床,且现阶段已经吸引了大量药企与资本的关注。当然,在取得药效优势的同时,该技术还存在诸多成药性不足的特点,如分子量大、分子刚性太强、水溶性差、口服吸收差、透膜差等等;不过,技术上的问题往往随着时间的积累,差不多都能解决,而临床上一旦形成突破,必将形成一系列潜在的重磅炸弹分子;总的来说,非常值得期待!

参考资料:
1. Drug Discovery Today: Technologies. https://doi.org/10.1016/j.ddtec.2019.01.002.
2. European Journal of Medicinal Chemistry 207 (2020) 112750. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112750
3. CNKI date
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关键词:
分子,泛素,降解,蛋白,靶向

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