8月5日，再生元(Regeneron)公布了2021年第二季度(Q2)业绩，总营收51.4亿美元，同比激增163%；净利润31.0亿美元，同比暴涨245%。即使不考虑新冠中和抗体REGEN-COV®(Ronapreve®)贡献的27.6亿美元，2021Q2营收同比增长仍然在二位数以上，达到22%。再生元作为生物制药公司中的后起之秀，再一次交出了令业界满意的答卷。
图表1. 再生元2021Q2和2021H1业绩及同比增长率
来源：公司公告，中康产业资本研究中心 (百万美元)
再生元的上市产品有个显著特点，那就是几乎全部都是合作进行研发、生产及商业化。这是因为再生元在发展初期，作为一家研发实力强悍的技术平台型生物技术公司(biotech)，为了获得支持并分散风险，与若干跨国大药企开展了广泛合作。再生元与赛诺菲(Sanofi)建立了深入的战略合作伙伴关系，陆续上市了PCSK9单抗Praluent®(alirocumab)、IL-4Rα单抗Dupixent®(dupilumab)、IL-6单抗Kevzara®(sarilumab)，以及PD-1单抗Libtayo®(cemiplimab)。再生元还与拜耳(Bayer)合作开发了抗VEGF融合蛋白Eylea®(aflibercept)，两者分别美国/美国以外地区的销售权。对于新冠中和抗体鸡尾酒疗法REGEN-COV®，美国以外市场由罗氏(Roche)以商品名商品名Ronapreve®进行销售，再生元从中获取部分收益。2021Q2，再生元在美国市场的自营销售净额约41.4亿美元，同比2020Q2的12.3亿美元，增长237.3%；同期，再生元从外部合作中获得的收入约9.55亿美元，同比2020Q2的5.13亿美元，增长86.2%。可见，再生元收入中自营部分的增长显著高于合作部分，合作收入在总收入中的占比从2020Q2的26.3%降至2021Q2的18.6%，主要归功于新冠药物REGEN-COV的异军突起。图表2. 再生元在2021Q2和2020Q2的收入构成
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上市产品的销售及拓展
Elyea：延续领先地位
2021Q2，Eylea®(阿柏西普)在美国的销售净额同比2020Q2增长了28%，创下新的记录14.2亿美元。阿柏西普在美国以外的市场由拜耳负责，2021Q2销售额约9.04亿美元，同比2020Q2的6.41亿美元，增长了约41.0%。在眼用抗VEGF药物领域，阿柏西普仍然保持领先地位，超过罗氏的Lucentis®(雷珠单抗)、康弘生物的郎沐®(康柏西普)、诺华的Beovu®(brolucizumab)。自从2011年上市以来，阿柏西普临床使用了约4000万剂。图表3. 阿柏西普在美国的销售净额
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需要注意的是，阿柏西普的有效成分专利已于2020年到期，即将面临生物类似药的冲击。因此，再生元在努力延长阿柏西普的产品生命周期，一方面改进用法，包括提高剂量、延长给药间隔，从而改善患者对眼内注射剂的顺应性；另一方面拓展在wAMD、DME、CRVO-ME、mCNV之外的适应症。再生元预计2021年提交阿柏西普每16周给药一次治疗非增生性糖尿病视网膜病变(NPDR)的上市申请，2022年提交高剂量(8mg)阿柏西普的上市申请。此外，再生元与拜耳还正在合作研发多种包含阿柏西普的组合疗法。Dupixent®(达必妥®，dupilumab/度普利尤单抗)是再生元和赛诺菲合作开发的一款靶向IL-4Rα的全人源单抗，同时抑制IL-4和IL-13的过度激活信号，可治疗多种2型免疫相关的炎性疾病。该药最早于2017年3月被FDA批准，成为首个治疗成人中重度特应性皮炎(AD)的靶向生物药。因为精准面向大量未被满足的临床需求，Dupixent在全球市场高歌猛进，2017~2019年销售额分别为2.47亿美元、8.73亿美元和23亿美元，迅速成长为一款重磅炸弹药物，展现出惊人的市场爆发力。Evaluate Pharma在2018年预测了特应性皮炎创新疗法在2024年的销售额，其中Dupixent以51亿美元高居榜首。Duxipent不负众望，2020年全球销售额同比增长70.4%，达到40.33亿美元，成为赛诺菲的当家花旦。2021Q2，Duxipent的全球销售额为14.99亿元，同比增长59%，预计2021年即可提前3年达到Evaluate Pharma的预期。目前，Dupixent已获批3个适应症，包括特应性皮炎、中重度哮喘(≥12岁)和伴鼻息肉的慢性鼻-鼻窦炎(成人)，在美国市场的目标受众人群已达到336.5万人。Dupixent不断拓宽适用人群，针对特应性皮炎已获批用于成人(2017年3月)、12-17岁青少年(2019年3月)和6-11岁儿童(2020年5月)，预计2021年提交针对6个月~5岁特应性皮炎患者的上市申请。Dupixent已提交治疗6~11岁儿童哮喘的上市申请，审评结论发布不晚于今年10月21日(PDUFA日期)。在2021年及未来，Dupixent预计将陆续获批结节性痒疹(PN)、嗜酸性细胞性食管炎(EoE)、慢性荨麻疹(CSU)、2型炎症慢性阻塞性肺病(COPD)、大疱性类天疱疮(BP)、变应性真菌性鼻-鼻窦炎(AFRS)、慢性诱导寒冷性荨麻疹、无鼻息肉的慢性鼻窦炎(CRSsNP)等8个适应症，在美国市场的增量患者群体还有92.3万人。图表4. Dupixent的适应症及适用人群(点击放大)
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自获批上市，Duxipent在美国累计应用于约24万名患者，仅仅是美国潜在适用人群的5.6%。2020年6月，Duxipent在中国获批，成功通过当年的国家医保谈判。2021年3月新版医保目录执行后，中国市场将为Duxipent带来新的增长动力。随着适用人群和适应症的拓展，赛诺菲2019年财报对Dupixent销售峰值超100亿欧元的预期极可能实现。再生元从合作中获取的收益将水涨船高。Libtayo®(cemiplimab，西米普利单抗)是再生元和赛诺菲共同开发的抗PD-1全人源单抗，两者分别负责美国和美国以外市场。该药最早于2018年9月被FDA批准有条件上市，用于治疗转移性或局部晚期皮肤鳞状细胞癌(CSCC)的成人患者，成为全球首个针对CSCC的药物。2019年，Libtayo被欧盟批准用于CSCC。2021年2月，Libtayo先后被FDA批准用于治疗对hedgehog途径抑制剂(HHI)治疗耐药/不耐受的晚期基底细胞癌(BCC)患者，以及一线治疗PD-L1高表达、无EGFR/ALK/ROS1突变、转移性或局部晚期不适合手术切除或最终放化疗的非小细胞肺癌(NSCLC)。2021年6月，上述两个适应症均被欧盟批准。2021年之前，Libtayo仅在美国和欧盟获批治疗CSCC，因此销售额增长较慢，2020年全球销售额约3.48亿美元。随着2021Q1在美国获批两个适应症，尤其是一线治疗NSCLC的大适应症，2021Q2销售额出现了显著的同比增长，达到46.3%。2021年6月，BCC和NSCLC两个适应症在欧盟获批将进一步推动销售额在下半年的增长。图表5. Libtayo的全球销售额(2020~2021Q2)
来源：公司公告，中康产业资本研究中心
虽然全球已有许多针对PD-(L)1通路的免疫疗法获批上市，但是许多癌种对于单药疗法没有响应。即使是有响应的癌种，某些患者因为PD-L1低表达而无法获益。这个局面带来研发以PD-(L)1抑制剂为基石的联合疗法的机会，从而强化和拓展临床获益。再生元建立了专有技术平台VelocImmune®，使用独特的基因人源化小鼠来生产优化的全人源抗体和双抗。对于单抗，靶点有PD-1、LAG-3、GITR、CTLA-4。双抗包括三类：(1)包含CD3靶点的BiTE，另一靶点为CD20、BCMA、MUC16；(2)共刺激双抗，靶点为PSMA、EGFR、MUC16；(3)新型双抗，包括METxMET、PiGs、VelociNator®。单抗与单抗、单抗与双抗、双抗与双抗，都可以开发单药疗法或者组合疗法，用于治疗血液瘤(B细胞非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤)和实体瘤(肺癌、卵巢癌、前列腺癌)。图表6. 2021年8月再生元在肿瘤领域的研发管线(点击放大)
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2020年10月，美国前总统特朗普不幸感染新冠病毒，通过使用再生元的新冠中和抗体鸡尾酒疗法及其他药物最终治愈。特朗普点名表扬了再生元，并且推动其疗法获得FDA的紧急使用许可(EUA)。截至目前，FDA授予REGEN-COV 1.2g剂量(皮下/静脉给药)EUA，用于高风险非住院患者，临床数据显示能将死亡或住院风险减少70%。FDA授予的另一项EUA是用于特定人群的暴露后预防，临床数据显示能够减少81%的有症状感染。2021年7月，日本完全批准REGEN-COV用于治疗轻中度新冠肺炎患者。在英国开展的临床III期研究RECOVERY证实，在标准治疗基础上添加REGEN-COV，能够使血清阴性新冠肺炎住院患者的死亡风险降低20%。在2021Q2，再生元完成了与美国政府的第二项协议，以FDA批准的最低治疗剂量生产并交付了125万剂REGEN-COV，确认了25.9亿美元的销售收入。预计下半年，FDA可能会将EUA扩展至暴露前预防及住院患者的治疗。再生元将在下半年完成滚动提交BLA(美国)和MAA(英国)。完全批准和扩展适用人群将会给REGEN-COV的销售迎来新的增量。再生元目前约有24个候选药物处于临床开发阶段，另外还有6个已上市产品在拓展适应症。预计2021~2023年，对于已上市产品将提交12项上市申请，其中Dupixent、Eylea、Libtayo和Praluent分别为7项、2项、2项和1项；对于在研药物将提交9项上市申请，集中在肿瘤和免疫领域。图表7. 再生元预计近3年的上市申请(点击放大)
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再生元作为一家具有33年历史的研发型药企，凭借强大的研发实力与技术平台，在与其他大型跨国药企的合作中不断壮大自己，成长为市值642亿美元(以8月5日发布Q2结果后收盘价计算)的生物制药公司(biopharma)。在美国《Pharmaceutical Executive》杂志发布的2020年全球top50药企排行中，以处方药自主销售额计算，再生元处在第28位。相对于一众“百年老店”来说，再生元可谓是后起之秀。近期在新冠药物的支持下，中长期在自主研发的推动下，相信再生元的业绩将再攀新高。
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