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硬膜外麻醉镇痛与肺癌患者术后无复发生存率的关系

2021

08/09

古麻今醉

A-

A+

背景

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，在我国死亡率居各类肿瘤之首。据估计，2018年有约209.4万例新发肺癌患者，而死亡的肺癌患者达176.1万例。手术切除仍是早期非小细胞肺癌的主要治疗手段，然而，仍有不少局部复发或者转移的病例，这也是肺癌患者死亡的主要原因。麻醉与手术均有可能损害患者的抗肿瘤免疫能力，全身麻醉中的吸入麻醉药和阿片类药物均具有免疫抑制作用，而全身麻醉联合局部麻醉可以减轻手术引起的应激反应，从而降低吸入麻醉药和阿片类药物的需求，可能可以保护肿瘤患者的特异性免疫反应。然而，目前针对这一问题的临床证据仍存在争议，一些观察性研究显示，区域麻醉可能可改善肿瘤患者预后；但是也有meta分析和随机对照临床研究显示区域麻醉与肿瘤患者术后复发无关。为此，来自北京大学第一医院的王东信教授团队开展了一项随机对照临床研究，以验证了硬膜外麻醉联合全身麻醉可提高肺癌术后无复发患者生存率的假设，相关结果于2021年6月30日预发表于Anesthesiology杂志。

方法

试验设计：随机对照临床试验

患者入组：计划进行肺癌手术的18-80岁患者纳入统计。排除标准为：1.有远处转移、术前接受放化疗或免疫治疗、合并其他器官恶性肿瘤；2.1年内合并自身免疫性疾病、应用糖皮质激素或免疫抑制剂；3.合并严重神经系统疾病、肝功能C级、肾功能衰竭（肌酐＞442ummol/L）、ASA IV级；4.一年内有手术、麻醉史；5.有硬膜外麻醉禁忌，包括脊柱畸形、凝血功能障碍、穿刺部位感染、脊柱外伤/手术史；6.对任何试验相关药物过敏。

试验分组：随机分为全身麻醉和全身麻醉联合硬膜外麻醉两组。

试验流程：

术前不给予任何药物。术中常规检测心电图、无创血压、脉搏血氧饱和度、吸入麻醉药和呼气末二氧化碳浓度、鼻温、脑电双频指数、尿量，必要时检测有创动脉压和中心静脉压。纳入的病例术式均为电视胸腔镜肺癌切除术。

对于单纯全身麻醉组的患者，麻醉诱导使用丙泊酚、舒芬太尼、罗库溴铵、咪达唑仑。术中维持采用丙泊酚、瑞芬太尼和七氟醚静吸复合方式，间断静推舒芬太尼和肌松药（罗库溴铵或顺式阿曲库铵）。使用双腔支气管导管，术中BIS控制在40-60之间，脉搏氧饱和度高于93%。术后患者自控镇痛至多3天，镇痛泵配方为吗啡0.5mg/ml，2ml/次，锁定时间间隔8min，输注速率1ml/h。

对于硬膜外-全麻联合麻醉组的患者，在麻醉诱导前置入硬膜外导管，穿刺间隙根据手术切口部位选择，一般选择T5-T8之间。注射试验剂量的2%利多卡因，术中间断推注0.375%罗哌卡因直至手术结束。术后患者自控硬膜外镇痛至多3天，配方为0.12%罗哌卡因和0.5ug/ml舒芬太尼，2ml/次，锁定时间间隔20min，输注速率4ml/h。

麻醉诱导前给予小剂量糖皮质激素（通常为5mg地塞米松）预防术后恶心呕吐。术中低血压通过减浅麻醉深度、补液、血管活性药物（麻黄碱、多巴胺、去甲肾上腺素）控制。心动过缓使用阿托品、多巴胺治疗。

术后至少在PACU检测患者生命体征30分钟后再转回病房。合并呼吸衰竭、通气功能严重降低、严重的心血管疾病，行全肺切除术、高龄、术中大出血患者转入ICU。麻醉护士每天进行两次镇痛随访和评估，若患者出现自控镇痛不足，必要时给予非甾体药物和阿片类药物。

观察结局：主要结果是无复发生存期（从手术开始到最早复发/转移或死亡）的时间。次要结果包括总体生存率（从手术到死亡的时间）和癌症特异性生存率（从手术到因肺癌死亡的时间）。

结果

2015年5月25日至2017年11月11日期间，400例患者入选并随机分配到单纯全麻组(n=200)或硬膜外-全麻联合麻醉组(n=200)。所有患者均纳入意向治疗分析。共有6个方案偏差(2例因术后严重恶心呕吐术后镇痛时间<24h，4例因镇痛不充分或大出血而由硬膜外镇痛改为静脉镇痛)，394例进入方案分析。术后一年，一例患者失访，14例患者死亡；其他患者完成了评估。随访结束时(中位数为32个月；四分位数范围为24至48个月)，有7例患者(1.8%)失访。在所有纳入研究的患者中，336人（894%）有组织学确诊的肺癌。在随机组中，基线特征大体上具有可比性。在硬膜外-全麻联合麻醉的患者中，肿瘤淋巴结转移0期和间变性淋巴瘤激酶基因检测阴性的患者的百分比略低，而轻度通气功能减退的患者的百分比略高。

主要和次要结果

无复发存活率在两组之间没有差别。随访结束时，随机分成全麻组的200例中有54例（27%）(复发或死亡)发生，而硬膜外-全麻组200例在中位32个月期间48例（24%）(调整风险比0.90；95%可信区间0.60～1.35；P=0.608)。假设未违反COX比例风险模型(P=0.168)，按统计分析显示，199例患者的54例(27%)与单独使用全麻组的54例没有差别，而硬膜外-全身麻醉联合组的195例患者发生了47例(25%)。（调整后的危险比为0.92；95%CI为0.61-1.39；P=0.688）。两组患者的总体生存率和癌症特异性生存率没有统计学意义和临床意义上的差异。在确诊的肺癌患者亚组中，两组患者的无复发生存率、总体生存率或癌症特异性生存率没有显著差异。

硬膜外 - 全麻联合组患者术后转入 ICU 的可能性较小 ( 相对危险度为 0.200 ； 95%CI 为 0.044-0.901 ； P=0.032) ，拔除胸管的时间较早 ( 风险比为 1.23 ； 95%CI ： 1.0-1.5 ； P=0.019) ，术后住院时间较短 ( 风险比为 1.29 ； 95%CI ： 1.06-1.58 ； P=0.004) 。硬膜外 - 全麻联合组患者术后前三个早晨静息 ( 中位数差值 -1 至 0 分， P<0.001) 和咳嗽时 ( 中位数差值 -1 分， P<0.001) 的疼痛评分明显低于单纯全麻组。

硬膜外 - 全麻联合组 200 例患者中有 3 例 (1.5%) 硬膜外置管失败，患者术中气道高压、心动过缓和高血压较少。然而，该组患者出现术中低血压的平率更高，且需使用更多的血管活性药。硬膜外 - 全身麻醉组中有一例患者出现严重的缺血缺氧性脑损伤，其原因是肺动脉破裂引起的术中严重低血压和大出血，该患者被认为与试验无关，在手术后 5 个月死亡。

结论

在重大肺癌手术中，与单纯全身麻醉相比，硬膜外镇痛麻醉并不能提高无复发生存率、总体生存率和肿瘤特异性生存率。

麻海新知的述评

围手术期医学是现代麻醉学的重点发展方向，麻醉医师对手术患者的关注点已从术中安全转向全面的术后转归，包括围手术期死亡率、远期死亡率、远期器官功能障碍、肿瘤复发等。部分观察性研究或小样本的随机对照临床研究显示，区域镇痛麻醉有可能因减轻围手术期应激反应及降低镇痛药物用量而改善肿瘤患者远期预后和肿瘤复发情况。2019年一项发表于Lancet的随机对照临床研究中，13家研究中心的2132例女性乳腺癌手术患者被随机分为椎旁阻滞复合镇静或传统全身麻醉，结果显示两组患者肿瘤复发和术后持续切口痛的发生率均无显著差异，提示麻醉方式可能对肿瘤患者的复发情况无明显影响。今年北京大学第一医院王东信教授团队在Anesthesiology杂志连续发表三篇硬膜外麻醉复合全身麻醉对手术患者术后转归的影响，本研究所观察的结局为肺癌患者术后的复发情况，另两项研究的观察指标为重大胸科或腹部手术患者的术后谵妄情况和总体术后生存率，结果三项研究的结果均显示为阴性，即硬膜外麻醉复合全身麻醉不影响手术患者的术后谵妄发生率、肿瘤复发率及总体生存率。

但是围手术期硬膜外镇痛和全身麻醉各有不同特点，如硬膜外镇痛可能可增强术后镇痛效果，缩短住院时间和入住ICU的比例，但是硬膜外镇痛也可能带来围手术期低血压的风险。因此，作者总结为麻醉方式的选择还需要结合麻醉医师自身经验和患者特点等因素综合判断。如何改善患者术后总体转归可能仍需要进行更深入的探索和更全面的临床证据。

（编译：尹天泽；述评：王嘉锋）

（仅供医学专业人士参考)

原始文献： XuZZ, Li HJ, Li MH, Huang SM, Li X, Liu QH, Li J, Li XY, Wang DX, Sessler DI.Epidural Anesthesia-Analgesia and Recurrence-free Survival after Lung CancerSurgery: A Randomized Trial. Anesthesiology. 2021 Jun 30. doi:10.1097/ALN.0000000000003873.