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右美托咪定对帕金森病患者丘脑下局部场电位的影响

2021

08/09

古麻今醉

A-

A+

摘要

背景：右美托咪定常用于帕金森病患者脑深部刺激器植入术的术中镇静，但其对丘脑底核活动的影响尚不清楚。本研究的目的是量化增加右美托咪定术中剂量对这一人群的影响。

方法: 本临床试验评估在非手术室环境下逐步增加右美托咪定剂量(从0.2到0.6ug kg-1h-1)后丘脑底核活动的变化。我们记录了12例帕金森病患者双侧脑深部刺激器（24核）植入术的丘脑下局部场电位活动，并分别比较了每位患者在静息状态和不同剂量右美托咪定状态下其局部场电位活动。同时分析了血浆右美托咪定水平与其使用剂量的相关性。

结果: 随着右美托咪定输注，患者处于临床镇静状态，且其大剂量(0.5-0.6ug kg^-1 h^-1）使用显著降低了帕金森患者典型的丘脑下局部场电位活动(P<0.05)。所有受试者在1分钟内被外部刺激唤醒，显示丘脑下活动完全恢复。右美托咪定给药剂量与其血浆水平呈正相关（重复测量相关系数=0.504；P<0.001）。

结论：对整个丘脑深部刺激器植入术中需要一定程度镇静的患者，帕金森病患者可接受高达 0.6ug kg^-1 h^-1 的右美托咪定输注剂量而不会显著改变特征性的丘脑底核活动。如果患者达到“镇静”状态，丘脑下活动减弱，他们可以在10分钟内容易的被非药物外部刺激唤醒并恢复静息状态丘脑下活动模式。

背景

在过去的20年里，丘脑底核 ( subthalamic nucleus,STN)和苍白球已成为帕金森病 (Parkinson’s disease,PD) 的主要介入治疗靶点。STN上的脑深部刺激手术（Deepbrain stimulation,DBS)是许多中心的首选手术方式，他们既适用于早期运动并发症患者也适用于晚期 PD 患者。

右美托咪定是一种α2-肾上腺素受体激动剂，可产生镇静类似于自然睡眠。给予右美托咪定的患者会嗜睡，但很容易被唤醒。这有助于确保患者的合作。此外，它不影响呼吸，并仅导致轻微的不良反应事件，包括心动过缓和低血压。这些特性使右美托咪定在STN-DBS电极植入术中是一个不错的选择。在低剂量下，右美托咪定对帕金森症状没有显著的临床影响。然而，所需的确切剂量以最大限度地提高患者的舒适度并改善手术条件且不干扰基底神经节活动、神经系统症状和患者合作尚未被研究。

在本研究中，我们的目的是评估和量化当增加右美托咪定剂量(从0.2ug kg-1h-1到0.6ug kg-1h-1)时检测PD接受STN-DBS患者的STN活动变化。这些电极为研究麻醉对脑深部结构电振荡的影响即脑深部结构的脑活动提供了一个独特的方法。作为振荡记录的局部场电位（(local field potentials,LFPs）被认为是电极周围同步突触后变化的总和。

方法

该研究纳入了2017 年5月至2018年11月在纳瓦拉临床大学接受STN-DBS 电极植入术的 PD 患者。所有患者都提供了书面术前同意。排除标准是有使用右美托咪定禁忌症和不合作的患者。

在第一次干预中，患者在右美托咪定清醒镇静下放置DBS电极。五天后，在最后一次服用抗帕金森病药物后至少12 h，患者转移到麻醉后监护病房 (post-anaesthesia care unit,PACU) 进行研究。患者禁食并做好术前准备，一旦研究完成，他们就被转移到手术室，在全身麻醉下，打开DBS设备并连接电池。

研究方案

进入PACU后，所有患者连接心电图，无创动脉血压和脉搏血氧饱和度监测，通过右手静脉给药，左侧桡动脉采血，吸氧并通过双鼻腔进行呼气末二氧化碳数据采集。镇静深度使用脑电双频指数 (bispectral Index,BIS)。使用 BrainAmp ExG 放大器通过DBS 电极连续测量LFP 活动。“静息”状态定义为右美托咪定输注前的临床状态。

根据Hannivoort及其同事开发的药代动力学模型，为了在LFP记录期间获得稳定的血浆右美托咪定水平，所有患者均接受了初始负荷剂量（0.5ug kg-1,输注超过10分钟），然后是维持剂量0.2 至 0.6ug kg^-1 h^-1，维持剂量每45分钟增加 0.1ug kg-1h-1（图1）。右美托咪定输注中，当患者BIS <80或闭眼时，定义为达到“镇静”状态。增加剂量前五分钟，所有患者均接受额外达到“清醒”状态的刺激（睁开眼睛和足够的对语言的反应）（图 1）。记录刺激和所需要的时间。在这种清醒状态下，标记2分钟连续的 LFP 和 BIS 信号以供分析。在对每一剂量右美托咪定施加外部刺激前5分钟，在镇静状态下选择额外的2分钟BIS片段，在镇静状态下标记更大剂量(0.5或0.6ug kg-1 h-1)额外的2分钟LFP片段(图1)。

图1. 研究方案流程图。BIS，脑电双频指数；LFP，局部场电位

局部场电位记录和信号分析

对于双侧丘脑底核（ STN ），从 DBS 电极的四个触点获得三个连续的双极导数：右侧 STN 中的 0-1 ， 1-2 和 2-3 以及左侧 STN 中的 4-5 、 5-6 和 6-7 （触点 0 和 4 是最腹侧）。在静息状态下记录的 2 分钟 LFP 段获得光谱特征，即在右美托咪定每次增量结束时达到“ 清醒 ” 状态后，以及在较高剂量（ 0.5 或 0.6ug kg -1 h -1 ）的镇静状态下（图 1 ）。

血浆样本采集、储存和分析

收集动脉血样以测量在清醒状态下LFP 记录期间血浆的的右美托咪定水平（图1）。乙二胺四乙酸管（4ml) 用于采集血液，每个样本均保存在碎冰上并以最大 3000 g 离心采样后 30 分钟内在 0-4ºC下10分钟。获得的血浆在 -80ºC 下储存，直到研究完成。

数据分析

使用带有标准差的平均值或带有最小值和最大值的中位数值对定量数据进行汇总；分类数据使用其频率和百分比进行描述。Shapiro-Wilk检测用于检查数据的正态性。重复测量相关系数计算效率 (rrm) 以评估右美托咪定剂量和血浆右美托咪定水平之间的关联，并使用弗里德曼检验来检验右美托咪定剂量之间的差异。P值<0.05被认为具有统计学意义。数据分析使用 Stata 14 和 R版本 3.5.3。

结果

14名患者同意参加并接受双侧 STN-DBS 手术治疗 PD。两名患者未完成研究，因此，我们分析了12名患者(24核)的数据。图2 ：CONSORT图；

图2.CONSORT图

总的来说，平均血浆右美托咪定水平显示右美托咪定剂量组间差异有统计学意义 ( P = 0.011) 。右美托咪定给药剂量与血浆右美托咪定平均水平之间存在显著的统计学正相关 ( r rm =0.504; P <0.001)( 表 2) 。

表2. 右美托咪定剂量的增加、观察到的血浆水平以及达到“清醒”状态所需的外部刺激和时间之间的关系。外部刺激按以下顺序：0、大声呼唤他们的名字；1、在耳朵附近发出尖锐的声音；2、触觉刺激（触摸或轻轻摇晃患者的肩膀）；3、疼痛刺激。

在比较每个给药剂量的镇静状态和基础状态时，BIS值显示出统计学意义上的显著下降。在镇静状态下，所有剂量段的平均BIS值<80。总的来说，随着增加右美托咪定剂量，平均BIS值没有显示出组间统计上的显著差异(P= 0.14)。所有患者恢复到清醒状态的中位时间（范围0-9）为1分钟(表2)。清醒状态和基础状态的BIS均值在低剂量(0.2-0.4ug kg^-1 h^-1）时相似；然而，BIS值在大剂量右美托咪定输注时较低(0.5-0.6ugkg^-1 h^-1)，且下降具有统计学意义。未观察到右美托咪定剂量与恢复清醒状态所需的刺激之间的关联(P=0.5)。

图3显示了一个代表性受试者(患者5)在基础、清醒和镇静状态下记录的LFP活动的原始信号和功率谱。在不同的右美托咪定剂量 (0.2-0.6ug kg-1h-1) 和最大剂量的镇静状态（0.5或0.6ug kg-1h-1）下，患者在基础和清醒状态的六种不同 STN 衍生（通道 0-1、1-2、2-3、4-5、5-6 和 6-7）中记录了振荡活动的功率谱（图 3）。在基础状态下，所有患者的STN功率谱β范围均出现显著峰，这是PD患者在停药状态下的典型表现，但并不是所有的双极通道都是如此。只有第6例和第5例患者在腹侧通道(分别为0-1和4-5)中观察到典型的β峰。PD患者基底节高频振荡(HFOs)仅出现在最背侧(2-3和6-7)或中间核(1-2和5-6)通道。因此，低双极通道(0-1和4-5)可能记录了STN外的活动。右美托咪定对STN活动的影响仅限于背侧(2-3和6-7)和中间核(1-2和5-6)双极丘脑下通道。

图3. 不同剂量的右美托咪定在“基础”和“清醒”状态和“镇静”状态下的丘脑下核活动以LFPs的形式反映。 “基础”状态（右美托咪定给药前）、“清醒”状态下不同剂量右美托咪定（0.2-0.6ug kg-1h -1）的患者丘脑下LFP 活性的功率谱估计值的总平均值)，并在较高剂量下处于“镇静”状态 (0.5-0.6ug kg-1h-1)。线条代表平均值，阴影部分代表平均值的标准误差。LFP:局部场电位；STN:丘脑底核。

定量比较 1-2 、 2-3 、 5-6 和 6-7 通道不同功率谱的 STN 活性 ( 表 3) 。清醒状态下，在 0.2 - 0.6ugkg -1 h -1 的右美托咪定剂量下的 STN 活动与在基础状态下观察到的任何通道或功率谱分析无显著差异 ( 表 3) 。然而，在基础和镇静状态之间发现了 STN 活动的显著差异（表 3 ）。在分析的四个 LFP 通道中的三个通道中， LFP lowβ 、 LFP highβ 、 LFP low γ 和 LFP HFO 功率显著降低（ 2-3 ：分别为 P =0.003 、 0.006 、 0.004 和 0.003 ； 5-6 ：分别为 P =0.04 、 0.02 、 0.01 和 0.01 ； 6-7 ：分别为 P =0.01 、 0.008 、 0.03 和 0.006 ）（表 3 ）。在分析的另一个 LFP 通道 (1-2) 中，观察到 LFP lowβ 、 LFP highβ 和 LFP HFO 功率下降，但这没有统计学意义（分别为 P =0.06 、 0.08 和 0.09 ）（表 3 ）。

表3. 在不同剂量右美托咪定的“镇静”、“基础”和“清醒”状态下的丘脑下核的活动。HFO，高频振荡。与基础水平相比：*P<0.05；* * P <0.01；* * * P < 0.001。所有值都表示为平均值(标准偏差)。

讨论

我们评估并量化了增加右美托咪定剂量 (从0.2增加到0.6ugkg^-1 h^-1) 时对PD和接受STN-DBS手术患者的STN活动。在右美托咪定输注期间，患者达到镇静状态，并且在所分析的剂量（0.5-0.6ug kg^-1 h^-1）下观察到特征性帕金森STN 活动（LFPlow β、LFPhigh β和LFPHFO）显著降低。在右美托咪定输注的每个周期结束时，在外部刺激后的中位时间1分钟 (范围: 0-9分钟) 内恢复清醒状态，并且在分析的任何通道或功率谱中，STN活动均未显示出与基线的显著差异。右美托咪定的逐渐升高与其血浆水平的变化密切相关。

为了从STN-DBS电极植入术获得最佳结果并避免不良反应，确定手术目标的准确位置至关重要。全身麻醉下的高清实时解剖定位可以提供满意的结果，但是临床试验(微/宏观刺激) 、MERs和对合作患者的直接神经系统检查相结合才可能是准确定位STN电极位置的金标准。然而，大多数麻醉药物会影响所有这些因素。此外，镇静的患者可能无法正常配合，帕金森病的症状和MER信号可能会受到影响。因此，在许多已发表的研究中，患者被置于麻醉监护下，在手术的某些过程仍使用丙泊酚和瑞芬太尼。PD患者在停药状态下进入手术室，此时他们的症状可能是最明显的，这有助于测试和手术。然而，这种情况可能会让他们中的许多人感到不舒服，甚至疼痛。因此，在许多中心，一定程度的镇静被认为是可取的。

镇静深度

在过去的十年中，右美托咪定已被广泛应用。有些小组在整个过程中都在使用，而另一些小组则在试验过程中停用。尽管对右美托咪定可能对检测和MER记录的影响存在担忧，但镇静是可取的，可以克服焦虑或其他并发症，特别是在双侧手术时。我们的患者在右美托咪定输注过程中达到镇静状态(BIS <80，闭眼)，所有患者均在外部刺激后中位时间1 min(范围:0-9)内恢复清醒状态。随着右美托咪定剂量的增加，镇静深度或使患者恢复清醒状态所需的刺激强度没有相应的增加。此外，当右美托咪定剂量较高时，75%的患者对触觉刺激仍有反应，尽管他们在清醒状态下的平均BIS值较低。

局部场电位和右美托咪定剂量

LFPs是反映神经组织区域聚集电活动的复合信号。与MERs相比，它们受生理波动的影响较小，因为它们对阻抗不敏感，也不受脑脊液和血液的影响。在无药静息状态的PD患者基底神经节中，LFP活动主要以突出的β振荡为主，这被认为是STN-DBS最具预测性的电生理标志物。与高β范围相比，低β范围与运动症状的相关性更强。在我们的患者中观察到的β功率降低最高的β峰并没有限制我们研究的有效性，因为它似乎与剂量无关。尽管振幅下降，但仍观察到β峰，其活动曲线与无药状态下帕金森病患者的活动曲线一致。然而，在帕金森病患者的STN中，其β活动的幅度随时间波动，这种现象的原因尚不清楚。

在我们的系列研究中，使用LFPs(包括LFPlowβ和LFPhigh β)在基础或清醒状态下测量的STN活性，在分析的任何通道或功率波段中，随着右美托咪定剂量的增加(0.2-0.6ug kg^-1 h^-1)，没有观察到差异。Krishna及其同事比较了在DBS植入治疗帕金森病期间接受连续右美托咪定(0.1 - 0.7ugkg^-1 h^-1)的患者与未接受麻醉的患者的STN活动，得到了相似的结果。该研究没有提供证据表明右美托咪定改变了β频段的峰电位振荡或LFPβ功率。目前的研究没有分析右美托咪定剂量或血浆右美托咪定水平受控逐渐增加的效果。在镇静状态下 (0.5-0.6ug kg^-1 h^-1)，我们的患者的LFPlow β，LFPhigh β，LFPlowγ和LFPHFO显著降低，这可能使手术过程中靶位的识别复杂化。右美托咪定诱导的镇静状态具有类似于2期睡眠的神经生理学模式，这可以证明我们的结果是合理的，因为之前的研究表明，在 PD 的生理2期睡眠期间，特征性帕金森病丘脑下 β 活动显著降低。在我们的研究中，非药理学外部刺激很容易逆转这种镇静状态及其对STN活动的负面影响。因此，在 STN-DBS电极植入期间需要镇静的患者可以接受高达0.6ug kg-1h-1的右美托咪定输注，且不会干扰清醒状态下靶核定位期间的STN活动。

本研究存在一定的局限性。在右美托咪定输注时，当患者睁眼或对口头命令做出适当的反应，他们被认为处于清醒状态。这些特点确保了患者的合作，但更具体的神经学测试可能会提供关于认知水平的更精确的信息点。尽管该研究是在非手术室环境下进行的，但结果可能与实际手术中记录的结果相似。此外，本研究的规模相对较小，但分析表明，所选人群规模具有足够的统计效力，可以产生有意义的临床结果。

总结，虽然并非所有PD患者在STN-DBS电极植入过程中都需要镇静，但需要镇静的患者可以接受右美托咪定0.6ug kg-1h-1(0.70ng ml ^-1)的静脉输注，且在清醒状态下靶核定位过程中不干扰STN活动。在右美托咪定输注期间，患者达到镇静状态，并且在所分析的剂量（0.5-0.6ugkg^-1 h^-1）下表现出特征性帕金森 STN 活动显著降低。在外部刺激下，10分钟内即可轻松恢复清醒状态，STN活动与基础状态无明显差异。

述评：

脑深部电刺激（DBS）手术是应用立体定向技术在脑深部特定的神经核团植入电极，通过不同电压、脉宽和频率电刺激，达到治疗或控制某些功能性神经疾病的目的，对于帕金森病，丘脑底核和苍白球主要的植入靶点。局部场电位对指导手术医生进行电极定位具有一定的参考价值，该临床试验研究了不同剂量的镇静药右美托嘧啶对丘脑下局部场电位的影响，结果发现在丘脑下电极植入期间需要镇静的患者可以接受高达0.6ugkg^-1 h^-1的右美托咪定输注，且不会干扰清醒状态下靶核定位期间的局部场电位活动。这一发现对丘脑下DBS手术镇静中右美托嘧啶的使用有一定的指导意义。

国内目前多数中心还采用局麻DBS手术，部分中心采用全麻，我院目前也仍然以局麻为主。局麻的优点是术中更容易监测到电生理信号，术中也可以实时看到刺激效果和副反应；缺点是病人舒适度降低，且由于病人术前要停用药物，术中可能出现原有症状加重、头架固定不稳、体位受限等问题。有研究表明，与局麻DBS手术相比，全麻DBS手术在术后病人运动功能、生活质量和药物剂量减少方面并无统计学差异。权衡两者利弊，可以随时唤醒的镇静麻醉不失为一个好的选择。

本研究存在一定的局限性。首先，样本量较低；其次，在右美托咪定输注时，当患者睁眼或对口头命令做出适当的反应，他们被认为处于清醒状态，研究缺乏更为客观的指标。

编译:陈荣民，高令奇，述评:邓萌

原文链接：

MARTINEZ-SIMON A, VALENCIA M, CACHO-ASENJO E, et al.Effects of dexmedetomidine on subthalamic local field potentials in Parkinson'sdisease [J]. Br J Anaesth, 2021, 127(2): 245-53.