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ICOS中国 | 在自发高血压大鼠中探索伊布替尼的致室性心律失常的作用

2021

08/06

三度医学

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相关研究显示，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，伊布替尼可导致室性心律失常（Ventriculararrhythmia,VA）和心脏性猝死。本研究旨在探索伊布替尼对老年和青年自发性高血压大鼠（spontaneoushypertensiverats,SHR）左心室VA易感性、心肌细胞钙动力学和膜电生理学的急性（短期应用）作用。【创新点】伊布替尼相关的室性心律失常是其发生率低但危及生命的严重并发症。

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国际肿瘤心脏病学会（ICOS）是国际上最早专注肿瘤心脏病新兴学科理念传播与发展的重要学科组织之一，旨在围绕肿瘤心脏病学的临床研究与实践，推进全球学科交流与规范化诊疗。【三度医学】作为合作平台，力邀学科同道编译与分享围绕肿瘤心脏病学相关的学术进展与前沿动态。该专栏面向全国征稿，诚邀您的关注与参与！

背景

相关研究显示，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，伊布替尼可导致室性心律失常（Ventricular arrhythmia, VA）和心脏性猝死。然而，伊布替尼导致心律失常的电生理学基础及其与年龄和心血管疾病的相关性尚不清楚。

目的

本研究旨在探索伊布替尼对老年和青年自发性高血压大鼠（spontaneous hypertensive rats, SHR）左心室VA易感性、心肌细胞钙动力学和膜电生理学的急性（短期应用）作用。

方法

麻醉下获取青年（10-14周）和老年（10-14个月）的SHR心脏，通过Langendorff灌流系统经主动脉逆行灌注大鼠心脏。应用伊布替尼（0.1mmol/L）或二甲基亚砜（DMSO，溶剂，对照组）预处理青年（10-14 周）和老年（10-14 个月）SHR的心脏30分钟。随后，通过递增起搏程序，对大鼠左室心外膜进行光学标测，记录了起搏期间及停止后心外膜钙动力学及动作电位的变化，通过Matlab分析了钙动力学和动作电位复极相关参数。VA易感性是通过猝发刺激诱发大鼠心脏出现心室颤动（Ventricular fibrillations, VF）进行评估。同时，实验对大鼠左室组织进行蛋白质印迹分析探索分子机制。

结果

短期应用伊布替尼导致老年SHR心脏的VF易感性显著升高（27.5±7.5% vs 5.7±3.7%（对照组）；p=0.026），但在青年SHR心脏中则无统计学差异（8.0±4.9% vs 0%；p=0.193）。在老年SHR心脏中，伊布替尼治疗后，动作电位时程（action potential duration，APD）交替（p=0.008）和APD交替空间不一致性（p=0.027）更为明显。此外，伊布替尼组钙瞬变持续时间50（Calcium transient duration 50，CaTD50）更长（p=0.032），钙瞬变振幅交替比（Calcium amplitude alternans ratio）显着降低（p=0.001），钙瞬变振幅达峰时间（time-to-peak）更短（p=0.037）。在青年SHR心脏中，伊布替尼组与对照组在钙动力学和动作电位复极一致性上无统计学差异。

结论

伊布替尼相关的VA在老年SHR中更明显。钙调失衡与膜复极不同步是伊布替尼导致的VF易感性增加的重要电生理学基础。

图1 伊布替尼相关的VA在老年SHR中更明显

作者解读

【创新点】

伊布替尼相关的室性心律失常是其发生率低但危及生命的严重并发症。最初的几例病例报道促成了FDA对伊布替尼的不良事件报告系统（Adverse Event Reporting System）进一步进行了回顾性分析（JACC 2018;72:697–698），进而发现伊布替尼应用后室性心律失常事件显著增加。我们的研究首次在完整心脏中验证了伊布替尼增加室性心律失常的易感性，且在老年大鼠中更显著（存在年龄异质性）；同时实验进一步从钙动力学和膜复极动力学上阐释了此现象的电生理学基础。此外，在评估电生理学异常时，定义了APD交替和APD交替空间不一致（具体见文章内图1），在未来的其他电生理转化研究中也具有借鉴意义。

【临床意义】

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是成年人最常见的造血系统恶性肿瘤。伊布替尼的使用显着改善了CLL及华氏巨球蛋白血症等患者的预后。伊布替尼在2017年8月在国内上市，应用于临床；2018年进入医保目录，在CLL及华氏巨球蛋白血症等的治疗中应用广泛。对 伊布替尼室性心律失常的研究及机制探讨有助于筛选高危患者，甚至后期对于该类严重并发症的预防和治疗提供方向 。

【不足及未来的研究方向】

在本研究中，仅得出了钙调相关蛋白（RyR2受体、SERCA2a受体）功能上的改变，未得出分子机制和分子通路的相应改变。我们在文章的讨论部分分析了AMPK可能在其中的作用，目前在载体研究模型中进一步验证中。

【文献发表】

JACC: CardioOncology,2020,2(4):614-62 9.