I型干扰素受体拮抗剂首次获批,红斑狼疮第三款新药上市!

2021
08/06

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柏思荟
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8月2日,阿斯利康(AstraZeneca)宣布Saphnelo(anifrolumab-fnia)在美国获批,用于正在接受标准疗法的中度至重度系统性红斑狼疮(SLE)成人患者的治疗。新闻稿表示,这标志着I型干扰素(I型IFN)受体拮抗剂首次获得监管批准

Saphnelo是一种“first-in-class”的全人源单克隆抗体,可与I型IFN受体的亚基1结合,阻断I型IFN的活性。I型IFN如IFN-α、IFN-β和IFN-κ是参与调节SLE炎症通路的细胞因子。60%~80%的系统性红斑狼疮患者存在I型干扰素高表达特征,而且I型干扰素浓度与系统性红斑狼疮患者疾病活动指数(SLEDAI)评分呈正相关。

美国FDA的批准是基于Saphnelo临床开发项目的疗效和安全性数据,包括两项名为TULIP的3期临床试验和名为MUSE的2期临床试验。在这些试验中,与安慰剂相比,更多接受Saphnelo治疗的患者经历了器官系统(包括皮肤和关节)总体疾病活动的减少,并实现了口服皮质类固醇(OCS)使用的持续减少,两组患者均接受了标准治疗。

TULIP-2试验结果于2020年1月发表在《新英格兰医学杂志》上,TULIP-1试验的结果于2019年12月发表在《柳叶刀•风湿病学》上,MUSE试验结果于2016年11月发表在《关节炎与风湿病》上。

在一项名为TULIP-2的3期试验中,Saphnelo取得了显著降低疾病活动等积极结果。研究共包括362名系统性红斑狼疮患者,随机分为两组,接受Saphnelo或安慰剂治疗,每4周给药一次,为期48周。

实验结果显示,在52周后,接受Saphnelo和安慰剂治疗的患者,狼疮综合评价指数(BICLA)出现改善的比例分别为47.8%和31.5%。BICLA改善意味着红斑狼疮患者所有器官的疾病活动都有所改善,并且没有新的疾病爆发。

此外,Saphnelo还对几个次要终点做出了统计显著改善,包括有更多比例的患者实现了口服皮质类固醇(OCS)的用量低至10毫克(51.5% vs 30.2%),以及在12周时皮肤红斑狼疮面积和严重性指数(CLASI)的降低(49% vs 25%)。TULIP 2的试验结果证明了Saphnelo在中重度系统性红斑狼疮患者中的治疗效果。

目前,阿斯利康于2004年通过与Medarex公司的独占许可(exclusive license)和合作协议获得了Saphnelo的全球权利。Saphnelo用于治疗SLE正在欧盟和日本接受监管审评。阿斯利康表示,已启动了使用皮下给药治疗SLE的3期临床试验,并计划针对Saphnelo在包括狼疮性肾炎、皮肤红斑狼疮和肌炎进行额外的3期临床试验,探索其在I型IFN发挥关键作用的多种疾病中的潜力。

在国内,根据中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)公示,阿斯利康按治疗用生物制品1类递交的Saphnelo注射液临床试验申请获得默示许可,拟开发用于中度至重度活动性系统性红斑狼疮的治疗。


SLE由何而来

系统性红斑狼疮(SLE)是一种具有很强异质性的自身免疫性疾病。患者体内产生大量自身抗体,可引起包括疼痛、皮疹、疲劳、关节肿胀和发热在内的一系列症状,并发展为伴有肾脏、心脏、肺、血液、神经等多个器官和系统受累。超过50%的SLE患者会出现由疾病或现有治疗引起的永久性器官损伤,这会加剧疾病相关症状并增加死亡风险。

目前,SLE病因及发病机制尚未完全明确,研究发现其由环境、病毒、药物、激素等刺激因素与多基因相互作用引起免疫系统异常而发生,导致机体失去对内源性核抗原的耐受性而引发针对不同组织的异常自身免疫反应而引起的自身免疫疾病。

在过去的几十年里,超过100个与SLE相关的易感基因位点被确定。可能参与SLE发病机制的基因可大致分为四类:参与淋巴细胞功能的基因、参与先天免疫信号传导的基因、参与DNA清除和补体通路的基因以及导致肾脏损伤的基因。其中,通过I型IFN(干扰素)受体(IFNα RII)信号转导是SLE发生的一个分子标志。

来源:Advances in Lupus Nephritis Pathogenesis: From Bench to Bedside


治病方案

目前临床上用于治疗系统性红斑狼疮的药物主要包括糖皮质激素、免疫抑制剂、抗虐药及生物制剂等。对于生物制剂,除了此次获批的Saphnelo(阿斯利康)外,已上市的仅有两款生物药,分别是Benlysta(GSK)和泰它西普(荣昌生物)。Belimumab是唯一在FDA和CDE都批准的新药;泰它西普目前只有CDE批准,用于8分以上的SLE病人的治疗。

Benlysta是近七十年来FDA批准的首款SLE治疗药物,是一款靶向B淋巴细胞刺激因子(BLyS)的人源化IgG2λ单克隆抗体,通过与血清中可溶性BLyS结合并阻断其与B细胞上的受体结合,抑制B细胞增殖以及B细胞向浆细胞的分化,从而减少血清中B细胞产生的自身抗体,达到治疗SLE的目的。目前,Benlysta获批的剂型包括静脉滴注冻干粉针(IV)和皮下注射剂(SC),其中SC剂型仅适用于年龄≥18岁的成人,获批的适应症包括:正在接受标准治疗、年龄≥5岁、活动性自身抗体阳性的SLE儿童和成人患者,以及正接受标准治疗的活动性狼疮性肾炎(LN)成人患者。

泰它西普(商品名:泰爱)是全球首个获批用于治疗SLE的“双靶”生物制剂(融合蛋白),通过抑制BLyS和APRIL两个细胞因子的过度表达,抑制异常B细胞的成熟和分化,从而降低机体自身免疫反应,达到延缓疾病进展和减少复发的目的。2021年3月,该药在国内被NMPA批准用于在常规治疗基础上仍具有高疾病活动的活动性、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮(SLE)成年患者。在美国,泰它西普正在启动临床III期试验,且被FDA授予快速审批通道资格。


参考来源:

1.https://www.biospace.com/article/astrazeneca-s-fda-approval-brings-new-hope-to-the-lupus-community/

2.Eric F. Morand, et al., (2019). Trial of Anifrolumab in Active Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med, 10.1056/NEJMoa1912196


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关键词:
红斑狼疮,阿斯利康,新药,获批,疾病,患者,器官

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