研究报告 | LAG-3靶点在研现状

LAG-3定义

淋巴细胞活化基因3（Lymphocyte-activation gene 3，LAG-3），又称为CD233，由 Triebel及其同事于1990年发现。LAG-3是一个 I 型跨膜蛋白，属于免疫球蛋白（Ig）超家族，主要在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞样DC中表达。

LAG-3作用机制

LAG-3是目前免疫检查点二代靶点中，临床数据较多、成药性相对确定的靶点，针对该靶点的抗体药物将来有可能成为重要的抗肿瘤药物。其作用机制如下：

1）与MHCⅡ配体结合，LAG-3 直接负调节直接抑制T细胞增殖和活化；

2）与Galectin-3、LSECtin结合，影响 T 细胞的功能；

3）FGL1（由肝脏低水平产生，但在一些实体瘤中高表达），肿瘤患者血浆中 FGL1 水平升高与预后不良和对PD-1抑制剂的抵抗有关，阻断FGL1-LAG 3相互作用以增强机体的抗肿瘤免疫效应；

LAG-3在多种肿瘤中发挥免疫调节作用，包括白血病、非小细胞肺癌、结肠癌、胰腺癌以及头颈部细胞癌等。

LAG3在免疫细胞和肿瘤微环境中的生物学功能

LAG-3在研管线分析

目前，LAG-3大分子临床在研项目共20个，其中单抗最多达13个，双抗为7个，暂无ADC临床项目。

LAG3大分子在研项目概况

数据来源：药渡网，更新至2021年7月

就LAG3单抗项目，主要开发企业为国外药企，主要适应症为黑色素瘤等实体瘤和血液瘤；就LAG3双抗项目，国内和国外研究企业数量差不多，适应症为实体瘤，7个临床项目中6个为LAG3、PD-1/PDL-1双抗，一个为LAG3、CTLA4。

资料来源：药渡数据库，数据截止至2021年7月

• BMS，Relatlimab，肿瘤，最高开发阶段临床III期

资料来源：BMS官网

（1）黑色素瘤，临床III期，与O药联用

2021年03月27日 BMS公布了2/3期RELATIVITY-047（CA224-047）试验2/3期的初步结果，该试验评估了抗LAG-3抗体relatlimab和Opdivo的固定剂量组合与Opdivo单独治疗先前未经治疗的转移性或不能切除的黑色素瘤患者的初步结果。试验达到了无进展生存期（PFS）。总体生存率（次要终点）的随访正在进行中。固定剂量的联合用药耐受性良好，在relatlimab和Opdivo联合用药组或Opdivo组均未发现新的安全信号。试验数据：暂未公布。

（2）血液瘤，临床I期

CLL(慢性淋巴细胞白血病)进展与进行性免疫抑制有关，CLL中的T细胞和NK细胞通常表现出抑制性检查点上调，增殖能力受损，细胞因子生成减少以及对肿瘤细胞的弱细胞毒性。通过检查点阻断恢复T和NK细胞介导的反应已成为多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤中一种有希望的治疗策略。然而，使用针对PD-1和CTLA-4的单克隆抗体的基于免疫检查点封锁（ICB）的治疗未能在CLL中获得临床益处。LAG-3负调节T细胞和NK细胞，从而可能通过与其他检查点（例如PD1）结合促进衰竭而促进肿瘤逃逸。

资料来源：LAG-3 Blockade with Relatlimab (BMS-986016) Restores Anti-Leukemic Responses in Chronic Lymphocytic Leukemia. Cancers (Basel). 2021 Apr 27;13(9):2112. doi: 10.3390/cancers13092112

• 默沙东，MK-4280，肿瘤，最高开发阶段临床II期

MK-4280临床试验5项，均为联合用药

资料来源：clinical trials官网

MK-4280一项临床I期试验结果显示入组的33例患者(治疗失败的各种实体瘤患者)中18人接受LAG-3抗体单药治疗，15人接受LAG-3抗体联合K药治疗。结果显示：单药治疗组，1名患者肿瘤明显缩小，疾病控制率为17%;联合治疗组，4名患者肿瘤明显缩小，有效率为27%，控制率为40%。

• GSK，GSK2831781，自身免疫，最高开发阶段临床II期

溃疡性结肠炎临床II期终止原因: 2021年1月22日，Immutep宣布其合伙伙伴GSK已经终止LAG-3单抗GSK2831781（IMP731）针对活动性溃疡性肠炎的II期临床研究项目。GSK是在完成预定的期中分析并与数据评估委员会讨论后做出此决定，目前仍在开展进一步的疗效、安全性和生物学机制评估，以确定GSK2831781的下一步临床开发计划。

GSK2831781治疗银屑病的临床I期结果显示：

1）GSK2831781可以下调促炎基因(IL-17A,IL-17F,IFNγ和S100A12)，上调上皮屏障完整性基因CDHR1；2) 未发现安全性或药物耐受性问题。

资料来源：CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS，VOLUME 109 NUMBER 5，May 2021 PLSS（皮损严重性） 和PASI （面积和严重性）指标

LAG-3靶点适应症肿瘤、自免，市场空间巨大

LAG-3目前临床在研管线的适应症为肿瘤和自身免疫疾病（类风湿、多发性硬化等）。LAG-3抗体作为肿瘤免疫疗法的重要一员，未来的市场空间非常巨大。

就肿瘤适应症，肿瘤免疫治疗的市场占比逐年提升，未来空间巨大。2019年，中国肿瘤药市场规模达到1827亿元，预计2025年将达3992亿元；其中，化疗药物仍是肿瘤药物销售主力军，但市场占比逐渐萎缩，免疫治疗和靶向药物的市场占比不断提升。就免疫治疗药物占比从2018年的1.2%提高到2019年的4%，即73亿元

资料来源：头豹研究院

就自免适应症，目前全球主要自免疾病市场可分为风湿、皮肤、胃肠等三类，其中类风湿性关节炎（RA）、银屑病（PS）、克罗恩病（CD）治疗领域单一市场均已超过100亿美元，但各类自免及炎症疾病仍存在大量的未被满足的临床需求。

资料来源：兴业证券

总结

• 就肿瘤适应症，LAG3的表达与特异性T细胞的免疫调节功能呈负相关，抑制LAG3功能可以增强特异性CD8 + T细胞的抗肿瘤作用；目前免疫检查点抑制剂LAG3和PD-1联用在临床试验中已展现很好的抗肿瘤协同作用，LAG3靶点在肿瘤疾病领域将会有非常大的潜力

• 就自免适应症，目前仅公开报道的两项LAG3单抗用于自免疾病，且技术均来源于Immutep，GSK2831781 LAG-3 IgG1单抗是一种针对自身免疫性疾病的细胞毒性单克隆抗体，可杀死少数浸润自身免疫性疾病部位的LAG-3 +活化T细胞。IMP761 LAG-3 IgG4单抗通过抑制少数自身抗原过度活化的T细胞，阻止其继续增殖，并对患者自身组织作出反应

• 就自免疾病的治疗，目前皮质激素或抗肿瘤坏死因子(TNF)抗体等免疫抑制药物只解决疾病症状(如炎症)，因此必须长期服用。而LAG3单抗不仅仅是治疗过度活化的后果如减少炎症，还从T细胞上游进行调控，从而解决自身免疫疾病的根本，具有由单次注射诱导的持久效果

相比于拥挤的PD-1/L1赛道，以LAG-3为靶点的药物开发尚属早期，尤其是自身免疫疾病领域，LAG-3的开发成功将得到更加丰厚的回报。