KRAS"不可成药"？看亚盛、豪森、益方生物等多家药企如何

KRAS（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog）基因是人类癌症中最常见的突变致癌基因之一，与非小细胞型肺癌、结直肠癌和胰腺癌关系密切。

同时，KRAS也是著名的“不可成药”靶点，其蛋白平滑的结构缺乏药物结合“口袋”，因此，尽管KRAS突变的致癌机制早在数十年前就被发现，研发人员也只能望“靶”兴叹。

（KRAS 靶点  图源：参考资料[1]）

直到2019年，安进公司靶向KRAS G12C基因突变的抑制剂AMG 510 （Sotorasib）数据披露，打破了KRAS靶点无药可用的局面。此后更多靶向KRAS的新药项目投入了研发。

   何谓不可成药

KRAS基因是RAS家族三个成员 KRAS、NRAS 和 HRAS 之一。RAS是人类最早发现的原癌基因，也是人类癌症中最常见的突变致癌基因 (约27%)。而KRAS是RAS家族中致癌突变最广泛、研究数据最多、最为重要的成员，KRAS突变在胰腺癌 (90%)、结直肠癌 (45%) 和肺腺癌 (35%) 的发生率都很高。

但在三十余年的研究中，靶向KRAS的药物研究却迟迟没有获得突破，这让KRAS背上了”undruggable KRAS"的恶名。

KRAS难以成药的原因主要有两点：一、其蛋白分子较小，表面相对平滑，难以找到小分子药物结合的“口袋”；二、KRAS对核苷酸GTP亲和力极强，药物很难与GTP竞争，难以结合KRAS蛋白并抑制其活性。

   KRAS G12C抑制剂

那么，现有的KRAS G12C抑制剂是如何起效的呢？

KRAS G12C突变体并不是永久处于与GTP结合的激活状态。它仍然会在与GTP结合的激活状态和与GDP结合的失活状态之间快速转换，尽管这个“窗口期”很短。但仍给只与失活状态的KRAS G12C突变体结合的共价抑制剂提供了机会。只要抑制剂在KRAS突变体转换与CTP脱离并失活时结合，就能够将KRAS“锁死”在失活状态。

（KRAS G12C突变体在与GTP结合的激活状态和与GDP结合的失活状态之间的快速转换为共价抑制剂提供了发挥治疗作用的机会  图源：参考资料[2]）

   魔咒破除？

今年6月，安进公司KRAS G12C抑制剂AMG 510 （Sotorasib）通过FDA优先审查获批上市，成为首款上市的KRAS靶向药，命名为Lumakras。该药在2019年公布时便引起了广泛关注，被誉为打破KRAS“不可成药”40年魔咒的创举。

（Sotorasib (AMG510) 与 KRAS-G12C 蛋白结合  橙色：Switch II 域；绿色：AMG510）

（图源：参考资料[4]）

紧随其后的是Mirati公司的adagrasib（MRTX849），正在筹备NDA申请。其他还有诸如礼来的LY3537982，加科思的JAB-21822等等在研项目。

这些新药无一例外都是KRAS G12C抑制剂。但这是否意味着KRAS“不可成药”的难题被攻克了呢？不尽然。

KRAS G12C突变仅占KRAS突变的一小部分，我们知道，KRAS基因突变主要存在于非小细胞癌（约25%）、结直肠癌（约40%）和胰腺癌（约95%）中。KRAS G12C突变主要占据了非小细胞癌，在全球患者中占比达到11%。而在KRAS突变引起的主要癌症结直肠癌和胰腺癌中，其他亚型比如G12D、G12V等的突变占比更高，KRAS G12C突变仅占3.3%和1.9%。

这意味着，KRAS G12C抑制剂的应用场景比较局限。而在KRAS G12C突变引起的非小细胞癌中，白人患病概率为13%，黑人为10.9%，亚裔患者只有3.6%

不仅如此，KRAS G12C抑制剂在临床单药使用中收到了不少令人担忧的耐药性报告。2021年4月，哈佛医学院的研究团队Cancer Discovery杂志上发表论文[5]揭示了KRAS G12C抑制剂的临床获得性耐药机制。论文指出，在产生耐药性的病人体内，一个继发突变改变了抑制剂靶向的结合口袋，导致抑制剂结合受阻。另外病人体内还出现了其他突变，这些突变全部与RAS-MAPK通路的再激活有关。因此KRAS G12C共价抑制剂和MAPK通路抑制剂的联用，或许可以降低临床获得性耐药。

可以说，KRAS G12C抑制剂的研发仅仅是攻克KRAS靶点漫长征途上的一步。

   研发进展

我们也可以看到，更多的企业已经进入靶向KRAS的研发领域，也开发出了不同的技术方向。

国内KARS G12C抑制剂研发药企中，益方生物的D-1553、加科思的JAB-21000、贝达药业的BPI-421286、勤浩药业的GH35、浙江劲方药业的gfh925也都处于不同的研发阶段。除此外，还有亚盛、豪森、首药控股、璎黎药业(YL-15293)、信诺维、微境生物、必贝特、艾力斯等很多药企有所布局。【全景】KRAS临床速度竞赛，外资与国内Biotech争相入局

除了自主研发也有药企选择了更为迅捷的引进。安进获批上市的AMG 510 （Sotorasib）在中国与百济神州共同开发。

除此之外，现有的KRAS G12C抑制剂与其他药物的联用疗法也吸引了不少研发方，例如与SHP2抑制剂的临床联用就发挥了可喜的效果。SHP2别构抑制剂：小分子药物“复兴”？

对于永不停步的研究者而言，难成药靶点并非永远不可突破，未来可期。

（临床或临床前在研的KRAS靶向药物  图源：靶点社) (整理 数据来源：药融云）

参考来源：

[1] Liu P, Wang Y, Li X. Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy. Acta Pharm Sin B. 2019.

[2] Patricelli et al. Selective Inhibition of Oncogenic KRAS Output with Small Molecules Targeting the Inactive State. Cancer Discovery,2016.

[3] Wang Y, Kaiser C. E, Frett B, and Li H. Targeting Mutant KRAS for Anticancer Therapeutics: A Review of Novel Small Molecule Modulators J. Med. Chem.,2013.

[4] Yang A, Li M and Fang M. The Research Progress of Direct KRAS G12C Mutation Inhibitors. Pathol, 2021.

[5] Tanaka N, Lin JJ, Li C, et al. Clinical Acquired Resistance to KRASG12C Inhibition through a Novel KRAS Switch-II Pocket Mutation and Polyclonal Alterations Converging on RAS-MAPK Reactivation. Cancer Discov. 2021. [6] Lanman BA, Allen JR, Allen JG, Amegadzie AK, Ashton KS, Booker SK, et al. Discovery of a covalent inhibitor of KRASG12C (AMG 510) for the treatment of solid tumors. J Med Chem, 2020.

[7] Hobbs GA, Der CJ, and Rossman KL RAS isoforms and mutations in cancer at a glance. J Cel Sci, 2016.

文章来源：靶点社 | 作者：NasX

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