中等剂量与标准剂量预防性抗凝对新冠肺炎ICU患者血栓事件、ECMO治疗或病死率的影响

背景.

新冠肺炎危重患者常常发生血栓事件。有关指导抗栓预防强度方面仅有有限的资料。

目的

评估收入ICU的新冠肺炎患者接受中等剂量与标准剂量预防性抗凝的效果。

设计，场景及研究对象

在伊朗10个医学中心进行的多中心2x2析因设计、随机临床试验，在收入ICU的新冠肺炎患者比较中等剂量与标准剂量预防性抗凝（第一假设）以及他汀治疗与安慰剂（第二假设，本文未予报告）。2020年7月29日至11月19日间入选患者。30天主要结局指标的最后随访日期为2020年12月19日。

干预措施

中等剂量（依诺肝素enoxaparin, 1 mg/kg/日) (n = 276) 与标准预防抗凝 (依诺肝素enoxaparin, 40 mg/日) (n = 286)，药物剂量根据体重及肌酐清除率进行调整。分配的治疗计划持续到完成30天随访。

主要预后指标

主要预后指标为复合指标，对于满足入选标准且接受至少一剂治疗的患者进行评估，包括30天内静脉或动脉血栓形成，接受ECMO治疗或死亡。预先确定的安全指标包括根据出血学术研究会定义的大出血（3型或5型定义）（非劣效边界比数比1.8），重度血小板缺乏（血小板计数<20 ×103/µL）。所有结局指标的评估均设盲。

结果

共600名患者接受随机分组，562名 (93.7%) 纳入主要分析（中位 [四分位区间] 年龄, 62 [50-71] 岁; 237名 [42.2%] 女性)。中等剂量组126名 (45.7%) 患者与标准剂量组126 名 (44.1%) 患者发生主要疗效结局事件（绝对风险差异, 1.5% [95% CI, −6.6% to 9.8%]; 比数比, 1.06 [95% CI, 0.76-1.48]; P = .70）。中等剂量组7名 (2.5%) 患者及标准剂量组4名 (1.4%) 患者发生大出血（风险差异, 1.1% [1-sided 97.5% CI, −∞ to 3.4%]; 比数比, 1.83 [1-sided 97.5% CI, 0.00-5.93]），未达到非劣效标准（非劣效P值  >.99)。仅中等剂量组患者发生重度血小板缺乏（6 vs 0 名患者; 风险差异, 2.2% [95% CI, 0.4%-3.8%]; P = .01）。

 图示：重症监护室收治的COVID-19患者中，中等剂量与标准剂量预防性抗凝的效果研究的参与者流向 

a一些患者有1个以上的原因被排除在主要分析队列之外

b终止试验方案的原因在补充资料3的电子表4中进行了阐述

c因违反合格标准或撤回知情同意而未被排除的随机患者，继续其指定的抗凝方案，直到30天随访或出现预先指定的疗效结果。 

随机化后的天数

有风险的患者数量

 图示：重症监护室收治的COVID-19患者中，中等剂量与标准剂量预防性抗凝的效果研究的参与者流向 

a一些患者有1个以上的原因被排除在主要分析队列之外

b终止试验方案的原因在补充资料3的电子表4中进行了阐述

c因违反合格标准或撤回知情同意而未被排除的随机患者，继续其指定的抗凝方案，直到30天随访或出现预先指定的疗效结果。 

图示：

中等剂量与标准剂量预防性抗凝治疗对入院重症监护室的COVID-19患者的影响研究中主要研究指标的亚组分析

P值表示对治疗组和主要研究指标的每个评估变量之间的相互作用的检验。

表2. 入院后30天内的主要、次要和探索性研究因子

图示：入院重症监护室（ICU）的COVID-19患者中，中等剂量与标准剂量预防性抗凝的效果研究的预设初级分析中，入院30天内的主要、次要和探索性研究指标

缩略语：IQR，四分位数范围；NA，不适用

a 所有的静脉血栓栓塞事件都是由线上临床事件委员会诊断的。每个事件只有在出现指南推荐的影像检查时才被确认（见附录3中结果事件的定义）。急性动脉血栓被定义为I型急性心肌梗死、缺血性中风和急性周围动脉血栓。没有患者接受体外膜氧合。

b 入院后存活总天数与接受有创机械通气的总天数之间的差异

c 使用Mann-Whitney U检验计算

d I型心肌梗死被定义为心肌肌钙蛋白值的增加和/或减少，其中至少有1个值超过99百分位数的参考上限，并至少有以下一项：缺血症状，新的或推测新的缺血性心电图（ECG）变化，心电图上出现病理性Q波，影像学上有新心肌缺失的证据，或经冠状动脉造影证实有新的区域性室壁运动异常，与缺血病因一致，血管内成像，或尸检。6名患者有心肌损伤，同时伴有心脏生物标志物上升和心电图变化。只有1名患者进行了冠状动脉造影（冠状动脉血管正常），因此没有对任何参与者进行I型心肌梗死的判定。

e 主要出血包括学术研究联合会（BARC）的3型和5型，其中3a型定义为明显的出血加上血红蛋白下降3至5g/dL或任何输血与明显的出血。3b型为明显的出血加上血红蛋白下降5g/dL，心脏填塞，或需要手术干预控制的出血；3c型为颅内出血；5型为致命的出血

f 对于1组中发病率为零的事件，只报告了绝对风险差异

g值得医务人员注意但不符合严重出血标准的临床显著出血。

h 特异性结果

表1. 指定的主要分析对象的基线特征  

图示：重症监护室收治的COVID-19患者中，中等剂量与标准剂量预防性抗凝的效果研究中指定主要分析人群的基线特征

缩略语：IQR，四分位数范围

a 急性生理学及慢性健康状况评分II是一个疾病严重程度的指数，范围从0到71，包括3个部分。急性生理学得分、年龄和慢性健康状况。分数越高说明结果越差。

b 没有病人接受单克隆抗体或血浆治疗

c 测定的实验室测试的正常范围定义如下：肌酐为0.6-1.4毫克/分升，白细胞计数为4500-11000 /分升，血红蛋白水平男性为13.5-17.5克/分升，女性为12-15.6克/分升；血小板计数为150-450×103/微升；D-二聚体水平<500纳克/毫升；凝血酶原时间为13.3-14.3秒；活化部分凝血活酶时间为33.9-35.3秒