首个溶瘤病毒+干细胞治疗人体临床试验,有效提高恶性胶质瘤生存期

2021
08/03

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生物世界
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撰文 | 王聪

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文


恶性胶质瘤 ,是成人最常见的原发性脑肿瘤,目前没有有效的治疗选择,患者平均生存期仅为 14 至 21 个月。由于 血脑屏障 (BBB)的存在,很难开发出可以突破血脑屏障的治疗药物,这也凸显了对创新疗法和药物的迫切需求。

在治疗实体肿瘤方面, 溶瘤病毒 (Oncolytic viruses) 是一个非常有前途的方法,溶瘤病毒以癌细胞为目标,而又不影响正常细胞,通过在癌细胞内复制,导致癌细胞裂解;还能进一步引发全身免疫反应杀伤癌细胞。 然而,用溶瘤病毒治疗胶质瘤仍然存在血脑屏障的难题。

近日,美国西北大学范伯格医学院的研究人员在柳叶刀子刊《柳叶刀肿瘤学(The Lancet Oncology)发表了题为:Neural stem cell delivery of an oncolytic adenovirus in newly diagnosed malignant glioma: a first-in-human, phase 1, dose-escalation trial 的临床试验论文。

研究团队开发了一种名为 NSC-CRAd-S-pk7 的新型疗法,该疗法通过 神经干细胞 或来自中枢神经系统的祖细胞来递送 溶瘤病毒 ,从而实现穿越 血脑屏障 ,在数小时内将溶瘤病毒地送到大脑肿瘤区域。

这也是 神经干细胞递送溶瘤病毒的首次人体临床试验 ,证实了该疗法的安全性和有效性,12名恶性胶质瘤患者的平均无进展生存期为 9.1 个月,总生存期为 18.4 个月

研究团队表示,NSC-CRAd-S-pk7 治疗是可行和安全的,试验结果也将支持在 2/3 期临床试验中继续研究 NSC-CRAd-S-pk7


为了解决血脑屏障的难题,研究团队创新性地提出了使用神经干细胞递送溶瘤病毒的方法,神经干细胞往往会在数小时内移动到大脑的受伤区域、中风区域或肿瘤区域,还能够均匀地散布溶瘤病毒。

研究团队之前设计了一种名为 CRAd-S-pk7 的溶瘤腺病毒,通过生存素启动子驱动对病毒复制至关重要的E1A基因的表达,并掺入多聚赖氨酸序列修饰。

为了验证神经干细胞递送溶瘤病毒的安全性,研究团队招募了12名新诊断为恶性胶质瘤的成年患者,并将他们分为三个队列,分别是3人+3人+6人。

在接受神经外科手术切除后,每个队列在切除腔壁中接受不同剂量的神经干细胞递送的溶瘤病毒 (NSC-CRAd-S-pk7) 注射治疗,然后在手术后10至14天接受化疗和放疗。

三个队列接受的治疗剂量依次提高:
队列一:3人,5.00 × 10E7 神经干细胞 +6.25 × 10E10 溶瘤病毒;
队列二:3人,1.00 × 10E8 神经干细胞 +1.25 × 10E11 溶瘤病毒;
队列三:6人,1.50 × 10E8 神经干细胞 +1.875 × 10E11 溶瘤病毒。

随访检查显示 NSC-CRAd-S-pk7 的所有剂量对患者都是安全且可耐受的平均无进展生存期为 9.1 个月,总生存期为 18.4 个月。而具有非甲基化MGMT启动子、对化疗抵抗的高级别胶质瘤患者亚群的无进展生存期和总生存期同样有提升。

研究团队表示,这项临床试验结果意义重大,因为新诊断的胶质母细胞瘤患者通常只能接受放疗和化疗,平均无进展生存期为 7 个月,总生存期为 15 个月。这些结果支持在进一步临床试验中使用高剂量治疗。

最后,该研究的第一作者 Jawad Fares 表示,NSC-CRAd-S-pk7 疗法的开发,是一个从美好的从实验室研究到临床应用的案例,展示了科学和医学是如何作为桥梁引导创新疗法的开发。

论文链接:
https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00245-X



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关键词:
神经干细胞,溶瘤病毒,生存期,癌细胞,患者,血脑

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