【肾世图卷】Journal Club - 07期

???? 自COVID-19大流行开始以来，医学界一直在讨论：血管紧张素转换酶抑制剂(ACEi)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)对严重的急性SARS-CoV2感染性呼吸道疾病患者有害还是有益？

①ACEi和ARB可能会增加血管紧张素转换酶2(ACE2)的表达，而ACE2则是SARS-CoV-2的受体，促进病毒进入宿主细胞。使用该类药物是否会使COVID-19患者的病情更糟

② 同时，另一种观点认为：ACEi和ARB可能会降低机体对SARS-CoV-2的过度炎症反应并改善病情

???? 尽管观察性数据表明接受RAS抑制剂的COVID-19患者的病情和未用者相比并没有明显不同，但尚无前瞻性研究

???? REPLACECOVID试验(The Randomized elimination and prolongation of ACE inhibitors and ARBs) (NCT04338009)则旨在弥补这一空白。该试验为一项开放标签、随机的多中心研究

???? 研究对象：接受ACEI或ARB治疗的COVID-19住院成年患者。高收入和低收入国家均有患者参与，以增加结果的普遍性。RAS抑制剂继续使用和停用组的比例为1:1。值得注意的是，验证终点的评审员不知晓研究分组的情况。共有152名患者随机分组(继续组n=75；停药组n=77)，平均年龄为62岁，45%为女性。合并症包括：52%患有糖尿病，16%患有心脏病，所有患者均患有高血压。除一名患者外，所有患者的SARS-CoV-2聚合酶链反应检测呈阳性(该患者在检测前已死亡)

???? 研究策略见下图

???? 终点：

主要终点：根据住院期间四项临床转归进行综合评分。① 住院后死亡发生的天数 ② 机械通气或ECMO的天数 ③ 肾脏替代疗法或药物升压支持治疗的天数 ④ 修正的SOFA (the components of the Sequential Organ Failure Assessment) 评分曲线下的面积

次要终点：全因死亡时间，住院时间，重症监护室或有创机械通气和ECMO时间，SOFA评分的曲线下面积

???? 结果：????

主要终点：继续或停用ACEi或ARB的两组患者总体综合评分没有差异。调整年龄、性别、种族/民族、ACEi或ARB使用或先前存在的肺部或心血管疾病后，两组之间仍无差异

次要结果：两组之间也无差异

不良事件：每组中均有4%的患者发生急性肾损伤

???? REPLACE COVID试验提供了随机对照证据，表明对于感染SARS-CoV-2的患者，可以继续使用RAS抑制剂，除非除COVID-19以外的其他原因需要停药。然而初始ACEi/ARB治疗是否可以为COVID-19患者提供额外益处的问题仍未得到解答，目前正在进行的临床试验正在验证这一假设

???? 观察性研究表明，低骨密度(bone mineral density，BMD)与各种疾病状态下血管钙化之间存在密切关联，包括衰老、糖尿病、骨质疏松症和慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)

???? 这种负相关暗示骨骼钙和磷酸盐吸收在血管钙化发展中存在合理的联系。迄今为止，血管钙化在骨矿物质流失中的作用这一问题尚未阐明。Mace等学者对这一问题进行了研究

???? 试验模型：主动脉移植(ATx)的新型实验模型

① 尿毒症大鼠严重钙化的主动脉移植到健康大鼠中(尿毒症ATx组)

② 正常主动脉移植至健康大鼠(正常ATx组)

③ 没有主动脉移植物大鼠(对照组)

???? 结果

体内试验

① 与两个对照组相比，尿毒症ATx组大鼠的骨小梁矿物质密度(通过显微计算机断层扫描测量)显著降低????

② 尿毒症ATx组大鼠骨中矿化抑制剂osteopontin和 progressive ankylosis protein homolog (ANKH)显著增加????

③ 尿毒症ATx组大鼠中与细胞外基质、骨转换和Wnt信号传导相关的几个基因的骨mRNA水平有显著变化????

④ 以上变化在正常ATx和对照大鼠之间没有差异

⑤ 骨组织形态学定量分析显示，与正常ATx大鼠相比，尿毒症ATx组大鼠的类骨质面积较低，有成骨细胞减少和破骨细胞增多的趋势。尿毒症ATx和正常ATx具有相似的小梁数量和厚度以及骨形成率

⑥ 各组之间血浆生物化学没有任何差异，包括血浆sclerostin水平

体外试验

与对照主动脉相比，尿毒症ATx大鼠主动脉的体外培养基内Wnt抑制剂sclerostin的浓度高出30倍以上????

???? 因此，尿毒症主动脉钙化与BMD降低和骨代谢受损有关，可能与血管sclerostin分泌过多有关，CKD中的血管系统与骨组织之间存在关联。在CKD中，血管钙化促进骨矿物质流失，进而加剧血管钙化，出现恶行循环

???? 免疫反应减弱的机制对于我们理解许多与肾脏病学相关的免疫介导的疾病至关重要。在移植中，抑制CD8 T细胞对同种异体移植物反应的能力是诱导耐受性的潜在策略

???? Scharping等学者发现在缺氧条件下通过线粒体功能丧失介导的T细胞耗竭机制

???? 在缺氧条件下通过CD3/CD28刺激持续激活小鼠CD8⁺T细胞，导致CD8⁺T细胞处于耗竭状态。这种功能失调的状态是由线粒体活性氧(ROS)驱动的，并导致T细胞表型耗尽。减轻ROS形成或逆转缺氧环境的策略能够防止T细胞耗竭

???? Gene Set Enrichment Analysis(GESA)确定了在缺氧或正常氧条件下持续刺激T细胞转录谱的明显差异（如下图所示）。

???? 在这项研究中发现了一个关键的耗竭相关转录因子是Blimp-1，有持续抑制耗竭细胞的作用。缺氧是Blimp-1介导CD8 T细胞耗竭过程的加速器。

???? 本文首次定义了与免疫耗竭(肿瘤和传染性免疫学中的一个旧概念)相关的关键机制

???? 这个发现引起了移植免疫学家的极大兴趣，因为同种异体肾移植是移植后发生持续抗原刺激的经典情况。本研究中，持续的抗原刺激导致T细胞线粒体功能障碍并导致T细胞耗竭。通过Blimp-1操纵T细胞内的线粒体功能可能是诱导免疫低反应状态的有效策略

???? 识别与肾脏疾病相关的遗传因素可能会提供对疾病机制的重要见解，并为慢性肾脏病(CKD)的治疗提供新的治疗靶点

???? Genome-wide association studies (GWAS) 被用作一种无偏见的方法来发现大型队列中与肾功能参数和CKD风险相关的基因

???? Gu等学者发现MANBA，一种编码溶酶体酶β甘露糖苷酶的基因，是一潜在的致病基因，其在与基于肌酐和CKD估算的肾小球滤过率相关的4号染色体GWAS基因座中

???? CKD风险基因型与人肾小球和肾小管样本中较低的MANBA表达相关。在超过40,000名受试者在内的2个队列中，罕见的MANBA功能丧失变异与终末期肾病的发病率增加相关

???? 进一步使用小鼠模型研究MANBA基因的功能。研究发现MANBA基因敲除小鼠在基线时没有明显的肾脏表型。然而纯合或杂合缺失MANBA小鼠暴露于叶酸或顺铂时，其肾脏损伤和纤维化的易感性增加????

???? 分离小鼠肾小管细胞的机制研究表明，MANBA缺失导致溶酶体功能障碍、自噬受损和内吞作用缺陷，所有特征均在MANBA基因敲除小鼠的肾脏中得到证实。这些变化与NOD样受体家族和含NLRP3 炎性体的激活以及下游炎性细胞死亡并行，从而导致MANBA基因敲除小鼠肾脏更严重的纤维化

???? 值得注意的是，含有MANBA风险基因型的人类样本显示溶酶体数量和大小增加(通过免疫染色证实)和免疫激活基因表达增加(通过RNA测序)

???? 总之，这些多层次研究确定溶酶体酶MANBA是CKD的潜在危险因素，支持了GWAS的早期证据。同时还强调了溶酶体功能和自噬在调节肾小管功能和调节肾脏损伤炎症反应中的重要性

点击左下角的“原文链接”，可以下载四篇文献的全文

Ref

1 Lancet Respir Med. 2021 Mar;9(3):275-284

2 J Bone Miner Res. 2021 Mar;36(3):510-522

3 Nat Immunol. 2021;22:205–215.

4 Sci Transl Med. 2021 Jan 13;13(576):eaaz1458

by 很咸的饭团