有没有药物可能给 HIV 致命一击?

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随着全球关注遏制快速蔓延的冠状病毒大流行的战略，问题再次出现:对于持续了40多年的祸害HIV，我们正在做些什么——治愈方法终于在望了吗？

尽管多年来许多抗逆转录病毒药物已获批准，但新的策略仍在开发中，理论上可能对艾滋病毒造成致命打击。医学研究人员正在探索基因疗法作为一种潜在的艾滋病治疗方法的可能性。其他团队正在研究CAR - T细胞疗法，这是一种免疫疗法，已经证明对某些癌症有效。这种技术被称为嵌合抗原受体修饰T细胞疗法，包括从病人的血液中提取T细胞，然后在实验室中对它们进行修饰，以识别和破坏艾滋病毒感染的细胞。

但是还有其他的努力，一项新的概念验证试验可能为进一步研究一种实验性免疫增强化合物铺平道路，这种化合物已经与传统的抗逆转录病毒疗法(通常称为ART)结合进行了测试。这种实验用的化合物——vesatolimod——可以激活先天免疫系统和后天免疫系统的组成部分，给HIV增加额外的压力。Vesatolimod在攻击人类免疫缺陷病毒的过程中组织了一支免疫系统战士的军队。

目前，抗逆转录病毒疗法可以将血液中的病毒载量降低到检测不到的水平，一些医学研究人员将这一壮举称为功能性治疗。抗逆转录病毒疗法通过控制艾滋病毒的复制发挥作用，当复制得到控制时，血液中的病毒载量就会显著减少。但艾滋病毒可以隐藏在体内，保持一种顽固的潜伏状态，不受抗逆转录病毒治疗的影响。当患者停止接受抗逆转录病毒治疗时，病毒也会大量反弹。

在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上，来自制药公司吉利德科学(Gilead Sciences)的医学研究人员和来自美国各地领先研究中心的合作者描述了他们对vesatolimod的小型1b期临床研究。这种实验化合物通过增加先天免疫系统的关键成员发挥作用:干扰素，一种“干扰”病毒以阻止其复制的蛋白质;以及自然杀伤细胞，这些免疫成分的名字恰如其分地描述了它们的功能。这种化合物还参与了T细胞的激活。

该研究的主要作者、吉利德科学公司的Devi SenGupta博士写道:“与安慰剂相比，vesatolimod与干扰素信号、自然杀伤细胞和T细胞激活的增加，以及含有完整艾滋病毒基因组的细胞频率的下降有关。在中断抗逆转录病毒治疗后，Vesatolimod也使病毒反弹的时间适度增加。”

Vesatolimod被描述为toll样受体7激动剂，或者更简单地说，TLR7激动剂。任何激动剂都能引起蛋白质受体的反应。在这种情况下，vesatolimod启动toll样受体7的活性。结构生物学家已经鉴定出十几个不同的toll样受体，这些受体最常出现在巨噬细胞和树突状细胞的表面。当病毒或其他致病性入侵者侵入细胞时，toll样受体激活固有免疫系统反应。科学家们正在用一种激动剂，如vesatolimod，靶向一种特定的toll样受体来完成一项特定的工作:攻击HIV。

toll样受体激动剂被认为是一类有前途的化合物，因为除了促进干扰素信号传导和自然杀伤细胞活性外，这些化合物作为一组是有效的树突状细胞激活剂。树突状细胞是先天免疫系统和后天免疫系统之间的关键连接。T细胞是获得性免疫系统的关键成员，在这种实验化合物的影响下，它们的存在会急剧增加。

必须强调的是:艾滋病毒感染的一个不可磨灭的特征是CD4+ T细胞的致命消耗，而CD4+ T细胞是艾滋病毒的目标。虽然这种实验性疗法不可能增强CD4+ T细胞，但人们正在研究它是否有可能通过增强免疫反应来帮助消除艾滋病毒的病毒库。

根据联合国艾滋病规划署的数据，自 1980 年代初人类免疫缺陷病毒大流行开始以来，已有超过 7000 万人感染了 HIV，据估计，过去 40 年有 3500 万人死于这种感染。

联合国艾滋病规划署估计，全世界有超过 3700 万人感染了 HIV，而 ART 已帮助显着降低了由该病毒引起的发病率和死亡率，将这种感染转变为世界许多地区人们的慢性病。

与此同时，Vesatolimod 并不是第一个用于临床研究的 Toll 样受体激动剂，其他已经开发出来并正在探索癌症治疗中作为癌症疫苗治疗中的有效辅助剂或助推器。

在 HIV 研究中，SenGupta 及其同事专注于一组独特的患者，称为“精英控制者”。这些患者可以停止服用他们规定的抗逆转录病毒疗法，但值得注意的是，即使没有服用挽救生命的药物，他们也能够在一定程度上控制 HIV 的复制。

除了研究人员对这些不寻常患者的关注外，研究团队还想确定vesatolimod在增强ART治疗方面的效果如何。用抗逆转录病毒疗法和vesatolimod打击病毒是一种对艾滋病毒的组合式打击。专家说，这是否是一种击出重拳的方法，只能通过更多、更多轮的研究来回答。

科学家们最初开发了 vesatolimod 来治疗慢性肝炎感染。在动物研究中，vesatolimod 显著缩小了感染猴子的 HIV 样病毒（猿猴免疫缺陷病毒）的储存库。在这一发现之后，科学家们开始分析以确定该化合物作为治疗 HIV 的功效。

SenGupta 及其同事在 ART 上招募了 25 名 HIV“控制者”，每两周给其中 17 名服用 vesatolimod（TLR7），然后停止 ART。其余 8 人接受了安慰剂。接受vesatolimod治疗的控制者比接受安慰剂治疗的控制者表现更好——但只是适度的。接受vesatolimod治疗的患者表现出活性免疫细胞的增加和 HIV DNA 的显著下降。在安慰剂组的 HIV 反弹后整整一周，他们的 HIV 反弹。

令人震惊的是，一名参与者在服用口服实验化合物后 15 周内没有出现 HIV 反弹。该团队现在呼吁进行更大规模的临床试验，以进一步评估vesatolimod。

SenGupta 将当前的研究描述为一项概念验证研究，并建议将 vesatolimod 添加到抗逆转录病毒治疗方案中可以增强控制 HIV 感染的治疗措施。研究表明，实验化合物似乎可以增加先天免疫系统关键成分之间的信号活性和相互作用。

“推断的通路分析表明，vesatolimod给药后树突状细胞和自然杀伤细胞的串扰增加，细胞毒性潜力增加，”SenGupta 写道。“有必要进行更大规模的临床研究，以评估旨在长期控制 HIV 感染的基于 vesatolimod 的联合疗法的疗效。”

对全世界数百万艾滋病毒患者来说，抗逆转录病毒治疗意味着终生每天服用药物。这些年来，已经批准了40多种药物，其中一些，如整合酶抑制剂Biktarvy和Duvato，是单片药物。抗逆转录病毒疗法不仅可以防止艾滋病毒感染发展成全面的艾滋病，而且可以将病毒水平降低到实验室检测无法检测到的水平。一旦病毒水平无法检测到，艾滋病毒就无法通过性行为传播。

然而，尽管这可能看起来令人印象深刻，但无法检测到并不构成治愈。

此外，抗逆转录病毒疗法也并非没有缺点。这些药物会引起从轻微到严重的副作用。例如，皮疹和体重增加可能是一些艾滋病药物的副作用。高胆固醇水平和心脏和肾脏问题是与其他相关的更严重的副作用。

尽管如此，抗逆转录病毒疗法仍被认为是现代医学最伟大的成就之一，因为它使艾滋病患者的预期寿命接近正常水平。因此，研究人员优先考虑寻找一种治愈艾滋病毒的方法，既可以消除病毒，也可以防止患者中断每日抗逆转录病毒治疗后病毒反弹。因此，我们需要寻找一种化合物，如vesatolimod - tlr7，以及它促进免疫应答对抗艾滋病毒的能力。该团队希望，未来的研究可能会产生更有力的结果。

目前，概念验证研究表明，科学家正在朝着正确的方向前进：“在抗逆转录病毒治疗停止后，TLR7激动剂vesatolimod诱导了艾滋病毒控制者病毒反弹的适度延迟，” SenGupta 写道。

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