FDA发出安全性警告，首个多肽偶联药物Pepaxto面临退市

7月28日，FDA针对首个多肽偶联药物Pepaxto(melphalan flufenamide)发出安全性警告，警告中称Pepaxto的III期临床试验（OCEAN,Study OP-103）结果分析显示，Pepaxto联合地塞米松治疗复发性难治性多发性骨髓瘤（RRMM）增加死亡风险。

FDA建议：医疗人员应回顾分析患者服用Pepaxto后疾病进展情况，进而与患者商议更换其他治疗方案继续治疗的风险；服用Pepaxto的患者应与主治医生探讨服用Pepaxto的风险与获益情况。

2021年2月，FDA基于关键性II期临床试验（HORIZON）结果，加速批准Oncopeptides公司的Pepaxto上市，联合地塞米松治疗复发性难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者，这些患者先前已接受了至少四项先前疗法，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、靶向CD38的单克隆抗体。

在HORIZON试验中，157例复发/难治性MM患者接受了Pepaxto与地塞米松联合治疗，对其中97位先前已接受了至少四项先前疗法（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、靶向CD38的单克隆抗体）患者进行疗效评估，总缓解率（ORR）达到了23.7%，中位缓解（DOR）持续时间为4.2个月；对全部157名患者进行了安全性评估，最常见的不良反应（发生率>20%）是疲劳、恶心、腹泻、发热和呼吸道感染。

作为加速上市程序要求，Oncopeptides需执行上市后III期临床试验（OCEAN），但如今发现Pepaxto降低总生存期（OS），FDA要求暂停OCEAN及Pepaxto其他临床试验患者招募，已接受Pepaxto治疗并产生临床获益的患者，在了解风险并签署知情同意书后可继续接受Pepaxto治疗。

FDA将继续评估OCEAN试验结果，未来可能召开公开会议，以讨论相关安全性问题及是否撤回Pepaxto上市许可。

Pepaxto是Oncopeptides通过其专有PDC（多肽偶联药物）平台开发的首个（first-in-class）、靶向氨肽酶的PDC，能迅速将烷化剂melphalan flufenamide有效荷载传递到肿瘤细胞中。

由于高亲脂性，melphalan flufenamide能被骨髓瘤细胞迅速吸收。一旦进入细胞内，melphalan flufenamide的偶联肽会立即被氨肽酶裂解，释放出亲水性烷化剂有效荷载马法兰，并被截留在细胞内，同时引起melphalan flufenamide的进一步流入和裂解，直至细胞外的melphalanflufenamide全部被消耗完。

在体外试验中，由于其胞内截留的烷化剂melphalan flufenamide浓度的增加，melphalan flufenamide在骨髓瘤细胞中的效力比melphalan 50倍，可迅速诱导骨髓瘤细胞发生不可逆的DNA损伤，导致细胞凋亡。在临床前研究中，Melflufen对其他多种疗法耐药的骨髓瘤细胞表现出细胞毒性作用，并在临床前研究中显示出抑制DNA修复诱导和血管生成的作用。

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