慢性疼痛系列之一：一种新型可选择剂量的大麻吸入器在慢性疼痛患者中的药代动力学、有效性和安全性：一项随机、双盲、安慰剂对照试验

慢性疼痛的治疗是西方国家获得医用大麻药物的最常见原因。使用大麻药物的途径包括吸食大麻花、汽化油制剂、汽化乙醇液体、汽化干草药、口腔粘膜给药或口服摄入大麻提取物或食物。此外，出于治疗目的，吸烟是不可接受的，主要是因为有毒的热解副产品会导致健康风险。大麻油蒸发带来了新的潜在健康风险，因为它包含加热液体配方，其中含有尚不知道的肺毒性添加剂。迄今为止，在大多数临床试验中，基于大麻的药物剂量记录很少，也很少提供患者实际使用大麻素的数据。因此，不可能设计出有效且安全合理的每日剂量方案，并且在标准药品质量下施用大麻仍然是一个挑战。Syqe Inhaler 是一种非燃烧递送系统，可提供多种小剂量准确剂量的医用大麻，可产生 Δ 9 -THC 药代动力学特征，血浆浓度个体间差异较小，达到药物标准用于吸入药物。该项随机、安慰剂对照临床试验旨在评估由新型 Syqe 吸入器给药的两种低剂量大麻的药代动力学、有效性和安全性，于2020年发表在《European Journal of Pain》杂志。

目的：

评估由新型 Syqe 吸入器给药的两种低剂量大麻的药代动力学、有效性和安全性。

方法：

这项随机、三组、双盲、安慰剂对照、交叉研究于 2016 年 3 月至 2017 年 7 月在 Rambam Health Care Campus疼痛研究中心进行，并获得 Rambam Health Care 批准。纳入标准：成年患者（18 岁或以上），对该研究知情同意，患有慢性疼痛，VAS评分≥6分，并获得以色列卫生部的许可，可以接收基于大麻的药物。对于已经在使用大麻的患者必须同意在研究干预前 12 小时戒除基于大麻的药物。育龄妇女必须声明使用避孕措施。排除标准：如果患者有严重的、不受控制的心脏病、肺部疾病、肝脏疾病、神经功能障碍、精神病、药物滥用的个人或家族史，或者如果他们怀孕、哺乳或未采取避孕措施，则将其排除在研究之外。

征得同意后，调查组的一名医生记录了每位患者的人口统计学、病史和治疗的详细信息，并进行了体检。根据需要审查成像和实验室检查报告。向患者提供了有关使用 Syqe 吸入器的详细说明。每位患者都到疼痛诊所接受了 3 次研究访问，并配备了个人设备。两次连续治疗之间的允许时间至少为两天。在每次访问中，患者被分配接受三种剂量之一的单次吸入：0.5、1.0 毫克 THC 或随机顺序的安慰剂。数据由临床现场训练有素的试验团队记录在纸质病例报告表上。

该研究的主要目标是评估 Syqe 吸入器药代动力学，以及 评估其对慢性疼痛患者的镇痛效果。

为评估药代动力学，收集血样以检测不同时刻的血浆 THC 水平：给药前，以及吸入后 1、2、3、4、5、10、15、30、60、90、120 和 150 分钟。血浆样品在-20°C 下冷冻储存直至分析。大麻素分析在 NMS 实验室进行，该实验室是 ANAB-ASCLD/LAB ISO 17025 认可的实验室，采用经过验证的高效液相色谱/串联质谱 (HPLC-MS/MS) 方法。THC 的报告限值为 0.5 ng/mL 血浆。在吸入前和吸入后 5、15、30、60、90、120 和 150 分钟使用 VAS 评分测量疼痛强度。要求患者将他们的疼痛强度按 0（根本没有疼痛）到 10（可能最严重的疼痛）VAS 进行排名。

次要目标是研究两剂雾化医用大麻和安慰剂在 150 分钟后吸入期间的安全性和耐受性。

在整个研究期间记录自发性不良事件 (AE)。根据文献，使用医用大麻后可能出现的预定 AE 是：“药物高”、“头晕”、“烦躁”、“头痛”、“恶心”、“喉咙刺激”、“口干”。在基线和吸入后 5、15、30、60、90、120 和 150 分钟时，使用 VAS 量表有意询问患者这些预先确定的 AE。两个时间点之间的 VAS 评分增加 2 分及以上被记录为 AE。根据严重性、严重性、持续时间和与研究治疗的关系评估所有 AE。

在基线、吸入后 15、30、60、90、120 和 150 分钟时记录生命体征——血压和心率。

在每个测试日，在基线、给药后 15 分钟和 75 分钟时评估认知功能。来自剑桥神经心理学测试自动电池 (CANTAB) 的选定测试用于测试 THC 对认知的影响。感兴趣的领域包括处理速度（反应时间测试，RTI）、情景记忆（Paired Associates Learning Task，PAL）、工作记忆（空间工作记忆测试，SWM）和持续注意力（快速视觉信息处理测试，RVP）。还计算了基于 CANTAB 测试的关键结果测量的认知综合评分。

结果：

2016 年 3 月至 2017 年 4 月期间，共有 27 名患者符合参与本研究的条件，签署了知情同意书，并被随机分配到研究干预中。

25 名患者完成了所有研究流程。由于设备的技术问题未得到解决，一名患者仅完成了两次研究，另一名患者因撤回同意而仅完成了一次研究。最终，每个治疗组包括 26 名患者。药代动力学分析包括每个治疗组中的 22 名患者。疗效分析包括安慰剂组 23 名、0.5 毫克组 22 名和 1.0 毫克组 24 名。

药代动力学：每个剂量的药代动力学分析包括 22 名患者。对于每个疗程，在零时间，在 0.5 毫克 THC 疗程的 16 名患者 (73%) 和 1.0 毫克的 17 名患者 (77%) 中观察到不可检测的血浆 THC 浓度 (< 0.5 ng/mL) THC 。在 6 名 (27%) 和 5 名 (23%) 患者的血浆中分别测量 0.5 和 1.0 毫克的平均 THC 基线水平为 6.6 ± 4.3 和 8.5 ± 6.4 ng/mL。单次吸入 0.5 mg Δ 9 -THC 后，平均最大血浆 Δ 9 -THC 浓度 ( C max ) ±  SD为 14.3 ± 7.7 ng/ml。达到峰值的时间（T max) 为 3.7 ± 1.4 分钟，血浆浓度下的平均面积与。从 0 到无穷大 (AUC 0 → 无穷大) 的时间曲线为 300 ± 144 ng*min/mL。单次吸入 1.0 mg Δ 9 -THC 后，C max  ±  SD为 33.8 ± 25.7 ng/mL，T max为 4.4 ± 2.1 min，AUC 0→无穷大为 769 ± 331 ng*min/mL（图 2）。将标记的 THC 剂量加倍导致血浆 THC的C max和 AUC几乎加倍。

 

功效：27 名患者中的 24 名被纳入疗效分析。在每个会话中确定基线 VAS 分数。安慰剂、0.5 和 1.0 mg Δ 9 ‐THC 的基线疼痛强度分别为 7.4 ± 1.1、7.8 ± 1.3 和 7.6 ± 1.1（平均值 ±  SD）。统计分析显示这些基线值之间没有统计学上的显着差异（RM ANOVA，p  = .4266）。

不良事件：患者报告了他们被询问的 AE 以及自发性 AE。在所有研究期间，所有患者总共报告了 207 次 AE。被视为严重 (SAE) 的四起事件与研究干预无关，而是与一名因手术并发症入院的患者有关。一名患者因认知测试引起的头晕而退出研究。大多数 AE 被归类为轻度 (95%)，并被认为与研究干预有关 (80%)。

最常见的报告 AE 为“高”（20.29%）（图 4a)、“咳嗽”(10.14%)、“虚弱”(9.17%)、“烦躁”(8.2%)（图 4b）、“口干舌燥”（7.24%）（图 4c）、“头晕”（6.76%）（图 4d)、“困倦”(6.28%)、“恶心”(4.83%)（图 4e) 和“血压适度下降”(3.86%)。在大多数情况下，与安慰剂治疗相比，治疗剂量中的 AE 发生频率更高。