肝细胞癌临床研究新进展

背景：由酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼组成的对肝细胞癌（HCC）的系统治疗十多年来一直没有改变。该综述考虑了靶向治疗非局部治疗（LRT）的中晚期肝癌的Ⅲ期证据，并讨论了对临床实践的启示。

结果：10项Ⅲ期试验评估了一线靶向治疗，8项试验评估了一线索拉非尼的后线治疗。在一线治疗中，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗 +贝伐珠单抗统计学上显著改善了总生存期（OS）和患者报告的结局（PRO），仑伐替尼显示出非劣效性OS。在索拉非尼治疗期间发生疾病进展后，在未经选择的患者中观察到卡博替尼和瑞戈非尼的OS较安慰剂组出现具有统计学意义的改善，在基线AFP≥400 ng/ml的患者中观察到雷莫芦单抗的OS较安慰剂组出现具有统计学意义的改善。基于OS和PRO的改善，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗似乎是中期或晚期非LRT的HCC的优选一线治疗选择。

超进展（HPD）在HCC中相对罕见，但对HCC临床结局的影响也具有意义，根据Kim等人的研究发现HPD患者的生存结局显著差于非HPD疾病进展患者，确定NLR > 6是与HPD相关的唯一因素。此外，kim等人也发现抗血管内皮生长因子（VEGF）靶向治疗对HPD发生的潜在保护作用。借鉴其他癌症类型，HPD的关键预测因素包括肿瘤负荷、存在肝转移、乳酸脱氢酶（LDH）较高、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）较高和血液中白蛋白水平。总之，抗PD-1/PD-L1治疗期间HCC是否发生HPD？根据kim等人的研究，回答是。这项研究是否改变了我们目前的临床实践？对于这个问题，答案不太确定。在开始免疫检查点抑制剂治疗前，应与患者沟通HPD的风险，需要更多的数据来确定HCC中HPD的发生率、影响和预测因素。

方法：在这项开放性、多中心研究中，不可切除HCC（uHCC）患者每21天周期，第1天接受仑伐替尼（体重≥60 kg，12mg；＜60 kg，8 mg）每日一次口服给药和帕博利珠单抗 200 mg静脉给药。研究主要目的为评估安全性/耐受性（DLT期），根据mRECIST和RECIST1.1评估客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。

结果：共有104名患者入选。在DLT期无DLT报告（N=6）；100例（扩展期；包括DLT期的2例）以前未接受过系统治疗，BCLC B（N=29）或BCLC C期（N=71）。在数据截止时，37%的患者仍在接受治疗。中位随访时间为10.6个月（95%CI 9.2~11.5个月）。ORR 46.0%（95%CI，36.0%~56.3%）/mRECIST和36.0%（95%CI，26.6%~46.2%）/RECIST v1.1。根据mRECIST和RECIST v1.1评估中位DOR分别为8.6个月和12.6个月。中位PFS分别为9.3个月/mRECIST和8.6个月/RECIST v1.1。中位OS为22个月。与治疗相关的≥3级不良事件发生为67%（5级，3%），没有发现新的安全信号。

讨论：由于本研究的性质（单组和开放标签），目前的数据有限。一项正在进行的双盲、随机化、对照、Ⅲ期研究，比较仑伐替尼+帕博利珠单抗与仑伐替尼+安慰剂作为uHCC的一线治疗（LEAP-002 NCT03713593）可以确认该联合治疗在uHCC患者中的有效性和安全性。

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