63岁女性，肾病综合征+脂质异常

IgG 3+，沿毛细血管壁粗颗粒沉积；C3c 2，IgA、IgM、C3d、C1q 和纤维蛋白原均为一个+，沉积部位类似

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电镜

诊断与鉴别诊断

• 患者的医疗记录证实，3年前的血清 HDL水平在 20-40 mg/dl 之间，假设该患者有严重的 LCAT 缺乏症。为了验证这一假设，使用患者的血清和健康对照血清进行了混合测试。如下图所示，LCAT活性在5:5的混合 (对照血清/患者血清)下几乎完全被抑制，证明患者血清中存在抑制LCAT活性的因子

• 接下来从患者的血清中纯化了IgG，并将其与不同浓度的健康对照血清混合。患者的 IgG 在较高浓度下抑制 LCAT 活性，而来自对照血清的对照 IgG 对 LCAT 活性没有影响

• 由于荧光、电镜显示上皮下免疫复合物沉积，假设该沉积物可能是针对LCAT。使用石蜡组织切片对第一次和第二次活检标本进行免疫组织化学染色，第一次活检的肾小球毛细血管壁上有LCAT阳性（A、B）。第二次活检标本中 LCAT 沉积显着减少（C、D)

• 第一次活检没有留下冰冻标本，因此无法进行免疫荧光检测。但是第二次活检标本的免疫荧光染色仍然显示出 LCAT 颗粒状沉积物，主要沿肾小球毛细血管壁。而且双重免疫荧光染色显示 LCAT 和 IgG 的部分共定位

诊断考虑为免疫介导的获得性 LCAT 缺陷引起的肾小球病

随访：

开始口服泼尼松龙（50 mg/d）治疗，不久观察到蛋白尿显着减少。血清 LCAT 活性和 HDL 也升高到正常范围内。在激素治疗 1 个月后，患者出现精神症状。开具抗精神病药物并逐渐减少激素剂量，添加硫唑嘌呤（50 mg/d）作为维持治疗

在激素治疗5个月后，再次做肾活检

拓展

• LCAT 参与维持胆固醇稳态和调节血液中胆固醇的转运。它将从巨噬细胞流出的胆固醇转化为胆固醇酯，然后与 HDL 结合，导致新生的盘状 HDL（pre-β-HDL）转变为成熟的球形 HDL（α-HDL）。成熟的 HDL 可以将胆固醇转移到肝脏进行排泄。这个围绕HDL的巨噬细胞中胆固醇逆向转运的被称为反向胆固醇转运 (RCT)。LCAT 功能障碍会破坏这一过程，导致 HDL-C 显着降低，同时HDL 颗粒由于缺乏主要核心脂质的胆固醇酰基酯而变形。而外周细胞的胆固醇周转受损导致其在角膜、骨髓、肝脏、脾脏和肾脏的细胞中积聚

• 家族性 LCAT 缺乏症 (FLD) 和鱼眼病都是由LCAT基因突变引起的常染色体隐性遗传病，表现为角膜混浊和血浆HDL水平低

• 本病例是由针对 LCAT 的抑制性自身抗体引起的严重 HDL 和 LCAT 缺乏。这种获得性 LCAT 缺乏导致肾小球中异常的脂质积累并诱导肾小球损伤，类似于FLD的情况。但是与FLD不同的是，本病例存在上皮下免疫复合物的沉积，而且被证明LCAT是可能的抗原  

• 文献报道了多例获得性 LCAT 缺陷导致的肾病（见下图）

• 患者接受激素治疗后， LCAT 活性恢复正常，肾小球内泡沫细胞消失，表明 LCAT 在反向胆固醇转运 （RCT） 中起着关键作用，至少在从肾小球中去除泡沫细胞方面是如此