范云教授：“EAR”引领肺癌精准治疗发展，精准检测和全程管理助力患者长期生存

               

范云 教授

主任医师 博士生导师

中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）胸部肿瘤内科主任
中国临床肿瘤学会理事
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会候任主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会常委

范云教授：近20年来，随着分子生物学的发展以及基因测序技术的进步，肺癌治疗已经从基于临床特征、病理分型的传统治疗模式发展到基于基因分型的精准治疗模式。精准靶向药物的问世及更新迭代，让患者的生存时间不断延长，肺癌从谈癌色变的时代进入到慢病管理时代。EGFR、ALK、ROS1是大家最为熟悉的肺癌治疗靶点，2009年，IPASS研究^[1]开启了肺癌靶向治疗先河，EGFR TKI类药物相比传统化疗，为患者带来了更好的获益，带来了生活质量的改善。ALK作为“钻石突变”，ALK TKI的更新迭代，让患者的生存获益更加显著，目前多项真实世界研究数据显示，ALK阳性晚期NSCLC的中位总生存期已经超过7年^[2,3]，奠定长期生存基准。ROS1靶点则促进了NSCLC分子分型的进一步细分，让我们的视角逐步移向少见/罕见突变。

范云教授：肺癌不是单纯的一种疾病，而是一组疾病，继EGFR、ALK之后，有越来越多少见/罕见突变被发现。尽管肺癌单个罕见靶点突变发生率低，但总体占有量大，罕见靶点约占所有肺癌的15%^[4]，即约每7个肺癌患者中，便有1个罕见靶点阳性。近年来针对肺癌罕见突变，如NTRK融合、MET ex14跳跃突变、RET融合、ERFR ex20ins突变、KRAS G12C突变等，在药物研发方面取得快速发展，相对应的靶向药物获得药监部门批准上市，药物可及性稳步提升。

ROS1作为经典的罕见突变，已经成为下一个为患者带来长期生存的靶点。克唑替尼是ROS1阳性晚期NSCLC的一线标准治疗药物，同时也是目前唯一在国内获批的ROS1 TKI，Ⅰ期PROFILE 1001研究结果显示，克唑替尼治疗的客观缓解率达85.7%，中位无进展生存期达到19.3个月，中位总生存期为51.4个月^[5]。尽管ROS1阳性晚期NSCLC中众多靶向药物相继开展研究，但克唑替尼地位从未撼动。

整体而言，罕见靶点药物的研发和治疗模式的创新，不断推动肺癌慢病化进程。但目前仍然存在着罕见靶点基因检测率低，且一线靶向治疗比例低的问题，例如一项全球大型在线调查研究显示，ROS1阳性晚期NSCLC患者一线接受靶向治疗的比例仅为28%^[6]，我们需要给予肺癌罕见突变患者更多关注。

为了让更多罕见靶点突变的患者从精准治疗中获益，目前国内多家医院开设肺癌罕见突变门诊，这有助于为患者提供更好的医疗服务。另外，在互联网时代，我们需要充分应用网络的力量，为肺癌罕见突变患者进行指引，引导他们去大型医院就诊。

范云教授：随着肺癌患者生存的改善，部分肺癌亚型已经进入慢性病范畴，对患者的全程管理至关重要。全程管理要求临床医生保持清晰的全局观念，从诊断、治疗、随访进行全方面的思考，无论是治疗优势，还是治疗副反应，都需要进行全程的监管。尤其在治疗选择上，不能局限于某一些治疗而忽略了其他治疗的优势，同时要充分考虑一线治疗与耐药后治疗选择。此外，驱动基因阳性患者绝大部分为居家接受靶向药物治疗，因此需要有好的宣教，同时患者和医生之间需要互通，及时沟通反馈，以便于临床医生进行更好的指导。在这一过程中，不仅仅需要患者本人的积极配合，更需要患者背后的整个家庭的支持。

范云教授：肺癌慢病时代，精准治疗理念已深入人心，未来如何助力精准治疗进一步发展？精准治疗离不开精准的检测，基因检测需要深入治疗的各个环节。在治疗前，检测的覆盖面要更广，除常规对EGFR、ALK、ROS1等靶点进行平行检测外，还应当尽可能覆盖更多肺癌少见/罕见靶点，如BRAF、MET、RET、HER2和KRAS等。在治疗耐药后需要进行二次检测，在检测标本上推荐二次活检的组织样本，如果组织样本无法获取，血浆ctDNA检测也是非常重要的环节，根据检测结果，针对不同耐药机制，给予针对性的治疗策略。在治疗过程中的动态监测同样是重要的研究探索方向，目前已有研究提示，通过血浆ctDNA的监测，如果检测到EGFR突变转阴，患者接受EGFR TKI的疗效更好，血浆ctDNA的动态监测可以预测患者的疗效，未来我们期待在该领域看到更多的突破和惊喜。总之，精准的基因检测是实现精准治疗的前提，精准检测的理念需要更加深入人心。

精准治疗的另一个发展方向，是要让治疗更加精准，而要实现更加精准，则必须对患者进行精细的划分。针对EGFR突变NSCLC人群的细分，中国专家已经走在了前列，2020年中国肺癌高峰论坛专家共识将EGFR 19外显子缺失突变和21外显子L858R突变两类人群，并给予不同的治疗推荐。在更为细化的人群中，如何实现治疗疗效的优化，是未来重要的探索方向。从分子分型层面进一步的细化，实际上还是离不开精准的检测，需要检测技术的不断发展。在众多检测技术中，NGS检测凭借其高通量和灵敏性的特点，未来在肺癌精准治疗方面或将发挥更大的作用，助力肺癌精准治疗更进一步发展。当然就目前而言，NGS检测还存在技术条件、质控、报告规范化、价格等方面的限制。在临床实践中，临床医生需要选择有相关资质的检测公司或实验室，同时希望未来业内能够建立NGS检测的标准，让NGS检测更好更快的发展。

审批编号：PP-XLK-CHN-0619

到期日：2023-7-4