免疫联合化疗作为新辅助治疗潜在可切除非小细胞肺癌CheckMate-816研究——“惊艳”与“遗憾”

2021

08/01

介入小崔哥

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两组的p-CR分别为24%和2.2%，主要病理学缓解分别为36.9%和8.9%。

若说今年AACR的重磅研究，施贵宝公司的CheckMate-816研究绝对算是榜上有名。今天，小张迫不及待的看了CheckMate-816研究的相关数据，惊艳中又掺杂了些许遗憾，还有一丝困惑。今日的推送，就当是蹭个热点。

一、关于CheckMate-816研究

CheckMate-816研究是一项随机对照III期临床研究，旨在探索对于潜在可手术的I-III期NSCLC患者，术前给予3周期O药联合化疗作为新辅助治疗的疗效及安全性。该研究最初设计的时候是3臂临床研究，即：O药联合化疗、单纯化疗及O药联合伊匹木单抗。但是，O药联合伊匹木单抗这一组被提前关闭，最终只留下了单纯化疗和O药联合化疗两个臂(至于为什么会提前关闭，小张后面会有解释)。在CheckMate-816研究中，O药的治疗剂量为360mg，每3周给药一次，这和临床上常规的给药剂量有所不同；同时，该研究选择的是完全病理学缓解(p-CR)为主要研究终点。研究结果在今年AACR年会上公布。

数据显示，两组的p-CR分别为24%和2.2%，主要病理学缓解分别为36.9%和8.9%。

CheckMate-816研究设计

二、为什么惊艳

为什么CheckMate-816研究非常惊艳？小张认为有两点：主要研究终点的选择和漂亮的主要研究终点的数据。既往新辅助治疗领域的研究，都是以主要病理学缓解(MPR)为首要研究终点。何为主要病理学缓解呢？简单来说，就是手术后的标本，残存细胞数＜10%。为何会选择这样的一个参数呢？其实，这是在特定条件下的无奈选择。在细胞毒药物时代，单纯靠化疗的完全病理学缓解率(p-CR)非常低，大概在4%左右，因此，如果以p-CR为主要研究终点，存在极大的挑战，而随后发表于Lancet Oncology的一项研究则发现，术后残存肿瘤细胞比例与患者预后有关。由此，以10%为截断值的主要病理学缓解(MPR)作为替代研究终点在临床应用至今。

在CheckMate-816研究之前，众多新辅助治疗领域的研究均是以主要病理学缓解为首要研究终点，很少会触碰p-CR这一“超高难度”终点，因此，CheckMate-816研究算是给后续的相关研究树立了一个更高的门槛。

其实，从数据来看，接受免疫联合化疗的患者，p-CR率为24%，远远高于化疗组2.2%的比例，超了10倍有余。这就意味着对于这24%的患者，手术之后的标本找不到任何肿瘤细胞。Amazing。

所以从这两点来看，CheckMate-816研究确实足够惊艳。

三、为什么遗憾？

之所以说CheckMate-816研究在惊艳中夹杂着遗憾，最重要的原因是因为这项研究与II期NADIM研究的数据存在非常大的差异且缺乏长期随访数据。

NADIM研究已经在线发表于The Lancet Oncology，在这项开放标签、多中心、单臂、II期临床研究中，符合入组标准的患者接受Nivolumab(为固定剂量360mg)联合紫杉醇(200mg/m²)及卡铂(AUC=5)治疗，治疗每21天一个周期，每周期第一天给药。接受三周期治疗后，手术在最后一个周期治疗结束后42~49天内进行。研究的核心和CheckMate-816研究基本一致。但是，在NADIM研究中，相同的研究对象接受相同的治疗，主要病理学缓解率为83%，其中63%的患者达到病理学完全缓解。也就是说，CheckMate-816研究和NADIM研究的p-CR率方面，存在几乎3倍的差异，是什么原因导致了如此巨大的差异？所谓“由奢入俭难”，在NADIM研究已经提供了如此出色数据的前提下，CheckMate-816研究研究的数据有点“花容失色”。

此外，在NADIM研究中，患者12个月PFS率为95.7%，18个月PFS率为87%，24个月的PFS率为77.1%；12个月、18个月和24个月的OS率分别为97.8%、93.5%和89.9%。但是在CheckMate-816研究中，小张尚未见到长期随访数据。

NADIM研究中的PFS及OS

四、为什么关闭O药联合伊匹木这一组

小张推测，施贵宝公司做出这一决策的原因很可能受到了NEOSTAR研究的影响。NEOSTAR研究的数据已经在近期发表于Nature Medicine杂志。

这项随机、II期临床研究中，符合入组标准的患者按照1:1的比例随机分为 Nivolumab单药(3mg/kg，第1天、第15天和第29天给药)或Nivolumab联合Ipilimumab(3 mg/kg，第1、第15、第29天给药，联合Ipilimumab1 mg/kg，第1天给药)。数据显示，单药组MPR为22%，联合组为38%，P=0.235。虽然O药联合伊匹木将MPR提高了接近15个百分点，但是，单药组和联合组分别有1例和4例患者未能接受手术，要知道，O药联合伊匹木治疗组总共才入组了21例患者，因此，不可手术患者的比例可以说非常之高了。因此，O药与伊匹木联合虽然略微提高了疗效，但是与O药联合化疗相比，这种提高几乎不值一提，在加上这种联合方式会使相当一部分患者以失去手术机会为代价，得不偿失，因此，O药联合伊匹木这一组被关闭也就在情理之中了。

五、进一步思考

其实不仅仅是针对CheckMate-816研究，在免疫±化疗的新辅助相关研究中，小张一直都有一些问题。首先，影像评估和病理评估存在很大的差异。在CheckMate-816研究中，小张目前还未看到这一数据，但是在NADIM研究中，数据显示，分别有33%和73%的影像学评估为SD或PR的患者，最后证实为病理学完全缓解。也就是说，虽然影像学上还可以看到病灶，但其实这种病灶是淋巴细胞浸润的“伪病灶”，里面是已经“旗开得胜”的淋巴细胞，其实这种影响相对较小，因为这部分患者还可以接受手术；如果因为淋巴细胞浸润导致病灶出现“伪进展”，患者失去手术机会，则是一个大大的遗憾。因此，如何避免新辅助免疫治疗过程中，基于影像学评估和基于病理学评估的差异，值得进一步思考；其次，对于评估为p-CR的患者，术后还有没有必要接受辅助治疗？一方面，p-CR就意味着肿瘤细胞已经被完全清零，既然没有病灶，为何又要接受治疗呢？可另一方面，肿瘤有可能存在隐匿性转移，这种隐匿性转移完全可能造成疾病的复发，因此，在没有确凿依据的情况下，为何不接受治疗呢？这两种想法一直萦绕在小张脑中。其实，既然患者已经p-CR，何不进行ct-DNA检测，如果是阳性，提示有微小残留病灶，在接受治疗也不迟。

本文首发：肿瘤论坛原创作者：上海胸科张波