聚焦药靶：TCR-T的研究进展

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No.1 TCR-T的简介

近日， 专注于开发TCR修饰T细胞疗法 (TCR-T)的Anocca AB宣布完成4700万美元(4亿瑞典克朗)的B轮融资，进一步推进该公司的细胞生物学工业化平台搭建和TCR-T细胞疗法进入I/IIa期临床试验；今年年初，专注于TCR-T细胞疗法开发的TScan Therapeutics公司宣布完成1亿美元C轮融资，而其B轮融资中就出现了诺华的身影；去年9月成立的以TCR-T细胞疗法为核心技术的高探生物，也于今年2月完成天使轮融资，高瓴创投为独家投资机构……随着国内外CAR-T陆续获批上市，极大振奋了细胞治疗产业参与者的信心，点燃了许多投资者的热情，同时推动着另一细胞疗法TCR-T的研发进程。TCR即T细胞抗原受体，该技术通过筛选和鉴定能够特异性结合选择靶点抗原的TCR序列，利用基因工程手段将其转入到患者外周血来源的T细胞中(或异源T细胞) ，再将改造后的T细胞回输至患者体内，使其特异性识别和杀伤表达抗原的肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的[1]。

相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法的优势，主要表现为以下两点：

一是TCR-T疗法靶向实体瘤效果更明显。在实体瘤的疗法研究中，TCR-T疗法取得了优于CAR-T疗法的治疗效果。对比TCR-T细胞与CAR-T细胞对实体瘤的攻击效果可以发现，大部分TCR-T能与更多肿瘤细胞结合，药物分布更加均衡，而CAR-T通常会在肿瘤外层附着而不向内部渗透，有效率较低。

二是TCR-T细胞在人体内存留时间更长。这主要是由于TCR-T细胞本身就在人体内自然表达，完全人源化，所以不会引起机体的免疫排斥；同时，TCR-T细胞具有免疫记忆功能，可以在体内存活较长时间。而对于CAR-T而言，部分人为的基因改造会缩短CAR-T存活时间，影响治疗结果。

此外，单细胞测序技术、噬菌体展示技术还将赋能TCR-T疗法进一步发展[2]。

CAR-T和TCR-T的示意图（来源：文献[1]）

No. 2 TCR-T的研究进展

作为一种有潜力的实体瘤疗法，据不完全统计，目前国内外处于临床以上阶段的药物53个，除tebentafusp进入III期外，大部分处于I/II期的早期阶段。具体药物情况整理如下：

从适应症上看，目前明确的实体瘤种类包括转移性非小细胞肺癌、肝细胞癌、多发性骨髓瘤、软组织肉瘤、头颈癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤、宫颈癌等。

从临床数据来看：

Immunocore开发的针对转移性葡萄膜黑色素瘤的TCR疗法tebentafusp的III期随机临床试验结果显示：tebentafusp组的风险比（HR）仅为对照组的0.51 (95% CI:0.36，0.71)，p<0.0001，意味着tebentafusp降低了49%的患者进展或死亡风险；Kaplan-Meier生存分析表明1年的总生存（OS）大概为73% vs 58%。

Adaptimmune Therapeutics针对滑膜肉瘤治疗的afamitresgene autoleucel（afami-cel，曾用名ADP-A2M4）的II期临床试验SPEARHEAD-1初步数据显示：afami-cel在大量预先治疗的患者中有效且耐受性良好，总缓解率达到了41.4%，疾病控制率达到了86.2%。液样/圆形细胞脂肪肉瘤（MRCLS）的总缓解率为25.0%。

TCR2 Therapeutics开发的gavocabtagene autoleucel（TC-210）的I期临床数据显示：在前期都接受过至少一种针对转移性和/或不可切除性肿瘤的疗法，5例（4例间皮瘤（MPM），1例卵巢癌）接受第一个剂量组（5*107cells/m2）TC-210细胞治疗的患者中，2例产生缓解，即客观缓解率（ORR）为40%，2个部分缓解（PR；1个确定，1个不确定），疾病控制率（DCR）为100%（5/5）。

Kite Pharma开发的针对实体瘤的KITE-718的I期临床结果显示：17名转移性实体瘤患者在化疗后，接受该TCR-T疗法。4名患者出现了不同程度的缓解，其中1名转移性宫颈癌患者获得了完全缓解（CR）并持续29个月。另外3名患者观察到肿瘤缩小，且在治疗一个月后，患者体内TCR-T细胞水平均显著上升。3名患者中的一名尿路上皮癌患者在治疗后的第19个月，还处于PR状态。

香雪制药研发的TAEST16001注射液目前有2项TCR-T临床试验正在开展：一项是针对非小细胞肺癌， 另一项针对恶性肉瘤。此前，该公司宣布NY-ESO-1治疗HLA0201阳性的滑膜肉瘤患者取得了突破性成功，其有效率达到50%。

No.3 国内外企业布局情况

作为技术密集型、人才导向型行业，TCR-T疗法产品及技术的自主创新需要大量的资金及人力投入，缺乏技术基础和资金支撑的企业难以在日益激烈的市场竞争中立足。在国际市场，并购与合作是生物医药企业进入TCR-T疗法领域的重要方式。国内企业更青睐于采用合作的方式，布局TCR-T疗法市场。

全球范围内，参与布局针对多重癌症类型的TCR-T疗法的企业持续增多，除制药巨头诺华、GlaxoSmithKline布局外，Kite Pharma、Adaptimmune Therapeutics、Medigene、TCR2 Therapeutics 和Adaptive Biotechnologies是几家代表性主攻TCR-T疗法的企业。与多个巨头发生交易行为的是Immatics，其中包括：2013年与罗氏达成超10亿美金的合作；2017年与安进达成超13亿美元的交易；2018年与丹麦的Genmab公司达成了一项5.5亿美金的药物发现和开发协议；2019年8月与Celgene达成15亿美元的交易；2020年与GSK达成11.5亿美元的交易；同年接受安斯泰来支付的5000万美元的预付款，交易总价值达9亿美元。未来，预计将有更多头部生物医药企业采取并购、合资等方式，推动资源优化整合，布局TCR-T疗法市场。

除此以外，国内香雪制药、恒瑞、天科雅、复星凯特、药明巨诺、深圳因诺、广州来恩、深圳宾德等多家药企有TCR-T细胞疗法管线布局。部分投资者认为，中国细胞治疗的基础研究较为发达，可以与美国并驾齐驱，临床数量甚至超过美国，极大地推动了包括TCR-T在内的细胞免疫治疗的发展。弗若斯特沙利文报告显示，2021～2023年，中国细胞免疫治疗市场规模预计由13亿元升至102亿元，复合年增长率为181.5%，随着细胞免疫治疗产品的上市，到2030年，市场规模预计可达584亿元。

结语

TCR-T疗法目前仍处在试验阶段，国内外尚未有相关产品上市。若研发顺利，预计将于2022年底陆续获批上市。希望在不久的将来，经过科研人员和企业的不懈努力，选择到更合适的免疫靶标，优化TCR-T的转染方式等。TCR-T疗法必将在实体瘤等领域发挥重要作用。

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参考文献

[1] Zhang J, Wang L. The emerging world of TCR-T cell trials againstcancer: a systematic review[J]. Technology in cancer research & treatment,2019, 18: 1533033819831068.

[2]余思遥. TCR-T疗法：实体瘤治疗新思路[N]. 中国医药报,2021-07-14(004).