黑色素瘤发生的主要分子机制

2021
07/30

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衡道病理
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黑色素瘤发生的主要分子机制。


「白求恩·肿瘤病理学社」之「三甲病理现场」,旨在促进国内恶性黑色素瘤病理诊断的规范化、增强相关分子检测意识,提高恶黑精准诊断水平。


空军军医大学附属第一医院(西京医院)住院医师

钱雪霞


黑色素瘤发生的主要分子机制


黑色素瘤的发展是多条信号通路协同作用的结果,影响细胞周期的调控、细胞增殖、 分化、迁移和存活,主要有以下通路:


MAPK通路:RAS/RAF/MEK/ERK 通路

BRAF、NRAS突变导致 MAPK通路持续激活

CDKN2A(P16)的缺失,失去对细胞周期的调控

P53通路


Clark模型:BRAF突变为黑色素瘤驱动突变


BRAF突变的分类及信号传递机制



V600突变是转移性黑色素瘤中最常见的BRAF突变



BRAF突变的临床意义


1. 转移性黑色素瘤:BRAF突变患者的预后差于BRAF野生型患者


2. BRAF突变患者起病早、更容易出现溃疡,临床病理分期偏晚,中国黑色素瘤BRAF突变患者的预后显著差于野生型患者。


3. 可切除的黑色素瘤: BRAF突变患者的癌症更具有侵袭性


黑色素瘤诊断相关分子检测


分子检测在黑色素瘤诊断中的作用是有限的,组织病理诊断是黑色素瘤诊断“金标准”,只有在组织诊断困难时才运用免疫组化和分子病理检测。

当具有以下情况时可以考虑选用分子病理检测协助诊断:


• 肢端黑色素瘤与肢端痣鉴别困难时

• 难以确定淋巴结内病变是黑色素瘤还是痣

• 眼内黑色素瘤与黑色素细胞瘤鉴别困难时

• Spitz黑色素瘤与不典型Spitz肿瘤鉴别困难

• P16阴性不能排除黑色素瘤时(检测有无CDKN2A的纯合性缺失)


此外,黑色素瘤FISH检测可协助诊断,是辨别黑色素细胞病变良恶性相对客观可靠的方法。

FISH检测在黑色素瘤鉴别诊断的敏感性为87%,特异性为95.4%


黑色素瘤治疗相关的分子检测


BRAF 突变:转移者;BRAF和MEK抑制剂;转移部位组织优先采用;


c-KIT 突变:主要发生黏膜、肢端,国内高发,有效药物临床应用;


NRAS 突变:与BRAF突变互异,MEK 抑制剂对部分NRAS突变的黑色素瘤有效。


BRAF突变的黑色素瘤患者能够从BRAF靶向治疗中显著获益

 

达拉非尼+曲美替尼双靶联合治疗显著延长BRAF突变的晚期/转移性黑色素瘤患者的PFS和OS。

 

NCCN、ESMO、CSCO临床指南推荐所有晚期黑色素瘤(不能手术切除的III 期和IV期)患者进行BRAF V600突变检测,以便指导BRAF抑制剂的合理使用。


BRAF分子检测适应证:(黑色素瘤病理诊断临床实践指南(2021版))


1. 临床Ⅲ期(含)以上肿瘤;


2. 对于可切除的Ⅰ、Ⅱ期病变,结合我国CSCO 黑色素瘤诊疗指南(2020版)  的建议,亦可检测;


3. 原位黑色素瘤鉴于预后较好,不建议检测。



中华病理学杂志 2021 年6 月第 50 卷第 6 期


黑色素瘤确诊后尽早进行BRAF检测,为治疗决策提供参考


黑色素瘤分子检测技术


BRAF检测方法 临床取样


NCCN黑色素瘤指南建议:


1.出现可疑着色病变时,患者应进行切除性活检,需达到切缘阴性


2.当病变部位(例如面部、指尖、足底)不适合切除性活检时,可以使用全层切开或钻取活 检,仅当可疑性较低的时候才可使用刮取活检


CSCO恶性黑色素瘤诊疗指南(2019版)建议:


1.对于临床初步判断无远处转移的黑色素瘤患者,活检一般建议完整切除,不建议穿刺活检或局部切除。


2.前哨淋巴结活检是病理分期评估区域淋巴结是否转移的手段。肿瘤厚度>1mm推荐行前哨淋巴结活检。病灶厚度为0.8-1.0mm的可结合临床考虑行前哨淋巴结活检。


3.送检标本处理:标本需完整送检,手术外科医生做好标记切缘,10%福尔马林液固定标本达6-48小时


建议优先使用ARMS-PCR方法进行BRAF检测


样本处理方法(样本固定)


本院标本


• 及时固定:离体20~30分钟内固定(一般在手术室完成)


• 固定液:10%中性缓冲福尔马林液,避免使用酸性及含有重金属离子固定液处理标本


• 充分固定:组织应完全浸没于固定液中,固定液的 量应为组织的10倍


• 固定时间:活检标本:6-12小时,手术标本:12-48小时

外院标本


• 外院保存条件好的蜡块(≤3年)会尝试检测,2年内的标本结果更有保证


• 如果外院蜡块不符合要求或未检出突变,建议外科医生在本院重新取转移灶检测


建议组织送检过程中对每个时间点都做记录


取材部位要求


由于原发灶与转移灶存在BRAF突变不一致,应当1个原发灶+多个转移灶同时进行BRAF 的分子检测

 

总结


• 黑色素瘤的发生发展涉及MAPK、TP53、CDKN2A等


• 依据组织学诊断黑色素瘤困难时可考虑选用5探针或CDKN2A的FISH检测协助诊断


• 指导治疗预后判断黑色素瘤分子检测主要包括BRAF、NRAS、CKIT突变检测


• 指南推荐所有确诊的非原位黑色素瘤都应进行BRAF突变检测(建议组织学诊断后立即进行)


• 加强多科室合作,可以提高黑色素瘤的送检率和BRAF阳性检出率



 

  
本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
黑色素瘤,BRAF,固定液,机制,标本,病理

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