围术期红细胞输注与胃肠道癌症手术患者全因死亡率和癌症特异性死亡率的相关性研究：一项人群队列研究的长期随访结果

 

胃肠道癌症患者在手术中进行红细胞输注是很常见的。为了充分权衡红细胞输注带来的风险和益处，临床医生必须了解输血会如何影响患者的长期预后。2021年JesseZuckerman等学者在《Surgery》杂志上发表了一篇题为《Association of perioperative red blood cell transfusions with all-causeand cancer-specific death in patients undergoing surgery for gastrointestinalcancer: Long-term outcomes from a population-based cohort》的人群队列研究。旨在探讨胃肠道癌症患者在围术期输注红细胞是否与患者全因死亡率和癌症特异性死亡率增加相关，现简单介绍如下：

研究背景

在行胃肠道肿瘤切除术的患者中贫血是很常见的，这通常是由于慢性失血和缺铁造成，另外，大手术本身也可能会进一步加剧患者的贫血。既往数据显示18%~67%的患者在围术期接受红细胞输注，而非术前改善患者的铁和红细胞储备。虽然贫血可能会导致患者的术后预后较差，但红细胞输注本身也与一些术后并发症的发生率相关，如感染、心脏不良事件、呼吸衰竭和死亡率等。最大程度地减少术后并发症对于提高癌症患者的生活质量和实施以改善预后为目的的术后辅助治疗都是至关重要的。除短期并发症之外，我们推测输血相关免疫、炎症和血栓反应可能改变机体对癌症的反应，进而影响癌症的预后。

多项临床试验已经证明，限制性和自由性输血策略的短期预后和安全性具有可比性。然而，为行癌症切除术患者而精心设计的试验目前尚缺乏。此外，大多数试验没有涉及长期存活率，而且因为这些试验是比较输血策略的，所以不能对输血本身的效果进行评估。因此，要检验这一点，我们必须依靠观察性研究。

输血是否会影响胃肠道癌症患者的长期生存率仍存在争议。几项研究观察到行胃肠肿瘤切除术的输血患者生存率较低。然而，重要的偏倚（如残留混淆），以及方法学问题（如缺乏对审查和不成比例风险的考虑），都没有得到充分的解决。该研究旨在评估行胃肠道肿瘤切除术患者围手术期红细胞输注与生存率之间的关系，重点在于解决先前方法学上的局限性。 

研究方法

这项回顾性队列研究纳入了2007年1月1日至2019年3月31日在加拿大安大略省，被诊断为胃肠道癌症并接受相关肿瘤切除手术的成年患者，以检验围手术期输红细胞与患者全因死亡率和癌症特异性死亡率增加相关的假设。

该研究使用第三版国际肿瘤分类代码在安大略省癌症登记处(OCR)确定了所有年龄不低于18岁的被诊断为胃肠道癌症(食道、胃、小肠、结肠、直肠、肝脏、胆道或胰腺)的患者。研究人员保留了那些在确诊后3个月内行切除术的患者，排除了那些在诊断日期之前或当天死亡的患者。排除在术后90天内死亡或失访的患者。如果患者丢失身份证明或机构编号，也会被排除在外。

围术期红细胞输注标准：从入院到出院时接受1个或1个以上单位的同种异体红细胞输注。

主要终点：术后90天至5年发生全因死亡的时间。次要终点：术后90天至5年死于癌症的特异性死亡时间。 

研究结果

在研究期间，168,867名患者确诊胃肠道癌症。在随后被排除的患者中，最常见的情况是未接受手术(n =76,638)或延后进行了切除术(n = 12,291)。共有79764名患者符合纳入条件并接受了切除术。在这些患者中，4641名(5.8%)在手术后90天内死亡，161名缺少机构标识，因此被排除在外；最终74962名患者符合纳入标准(图1)。

该队列患者的平均年龄为67.7±12.7岁，其中55.4%为男性；15,589人(20.8%)接受了围手术期红细胞输注。最常见的诊断是结肠癌(57.6%)和直肠癌(22.1%)。表1列出了接受红细胞输注患者的基线特征。

在手术后存活至少90天的患者中，23882名(31.9%)患者在随访期内死亡。接受红细胞输注的患者比没有接受红细胞输注的患者的全因死亡率更高(图2)。

输血患者的5年死亡率(51.4%, 95% CI 50.6-52.2%)高于未输血患者(31.2%, 95% CI 30.8-31.6%)。在调整了年龄、性别、农村居民、合并症、心脏合并症、癌症类型、新辅助治疗、手术方式、手术紧急程度和手术年份等因素后，接受红细胞输注的患者全因死亡风险比未接受输血的患者高39%(HR 1.39，95%CI 1.34-1.44)。调整后的死亡风险在每个随访间隔中都保持较高水平，并随着时间的推移而降低(图3)。

虽然早期死亡风险最高（3 到 6 个月的风险增加了 98%），但长期死亡风险仍然很高（4到 5 年的风险增加了 11%）。在性别、合并症和癌症亚组中，输血患者全因死亡的风险更高。在结直肠癌患者中，I-IV期输血患者的全因死亡率仍然较高(图4)。已增加相关内容

 中位随访时间为 3.5 年（四分位距 1.6-5.0），其中 19,364 名患者（30.4%）死亡；77.7% (n= 15,046) 与癌症有关。与未输血的患者相比，输血患者的癌症特异性死亡和非癌症死亡的发生率更高(图5)。已增加相关内容

该研究发现接受围手术期红细胞输注与行胃肠道肿瘤切除术患者中全因和癌症特异性死亡率的增加相关。与未输血的患者相比，接受输血的患者在5年内全因死亡的风险增加了39%。这种增加的风险在随访早期（术后3~6个月）是最高的，但持续存在，即使在5年后也仍然很高。该研究还发现了红细胞输注与癌症特异性死亡率之间的相关性。既往的观察性研究已经检验了输注红细胞与胃肠道癌症患者存活率之间的关系；食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌和结直肠癌的综合数据显示输血患者的生存率较低。

既往的研究测量了从手术之日起的存活率；这就产生了无死亡人时，因为接受红细胞输注的患者必须从手术中存活到输血，而未暴露的患者不需要满足这一条件。我们使用landmark方法来确保患者有平等的接触机会，减少了无死亡人时。确认正确（我查过相关资料）。我们还分析了患者的死因，以探索输血可能与生存相关的机制。既往研究发现输血与癌症复发和癌症特异性生存率有关。在考虑非癌症死亡的竞争风险时，我们发现了同样的关联。

考虑到它的方向和程度类似于全因死亡，输血和生存之间的大部分联系可能与癌症死亡有关。这也可能是由队列中大量与癌症相关的死亡所推动的。随着时间的推移，输血与癌症特异性死亡之间的持续关联仍然是可信的，围手术期输血可能通过影响癌症进展、复发，最终导致癌症特异性死亡来影响癌症患者的生存。

该研究还发现，即使在没有发生重大并发症或出血的患者中，输血患者的死亡风险也会增加。此外，红细胞输注可能更频繁地应用于晚期癌症患者，这些患者通常需要更广泛的手术，在基线水平上预后较差。

该研究同样存在一些局限性。观察性研究设计存在固有的偏差。接受输血的患者可能与没有接受输血的患者在系统上有所不同，这可能会导致无法测量的残留混淆或适应症的偏倚。 

结论

围手术期输注红细胞与行胃肠道肿瘤切除术患者全因死亡率升高独立相关，与短期术后发病率和死亡率、无死亡人时偏倚和癌变程度无关。在输血和癌症特异性死亡之间也发现了类似的联系。