肠道微生物群与五种癌症的相互作用:致癌->治疗->预后

2021
07/29

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谷禾健康
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肠道微生物群在癌症的发展、治疗和临床结果中的相关性是转化研究的一个新兴领域,可以为癌症治疗开辟新的途径。

肠道微生物群在癌症中发挥免疫调节和抗肿瘤作用,肠道微生物失调可诱导有毒代谢物的释放,并在宿主体内表现出促肿瘤作用。肠道微生物群也能调节标准化疗药物和天然抗癌药物的疗效


本文列举5种常见的癌症(结直肠癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌),以及肠道微生物群在癌症中的复杂作用。


肠道微生物群与癌症发病的关系概览

在进入具体的5种癌症章节之前,我们先来了解一下,微生物群与癌症的关系。有研究人员将微生物群和癌症之间的关系分为三个层次: 一级、二级和三级相互作用




01

微生物群与肿瘤微环境的一级、二级和三级相互作用




1

一级相互作用(主要) 


主要的相互作用考虑了肿瘤微环境和微生物群之间的直接联系。几项体内和体外研究主要从两个方面支持了这种关系:

a) 肠道微生物群可通过生物失调导致致癌

b) 肠道微生物可通过调节肿瘤活性干扰化疗药物的疗效



2

二级相互作用(次要) 


次要的相互作用考虑了组织或器官系统的微生物群和同一大体分区内的肿瘤之间的联系。这种相互作用水平有助于识别用于筛选不同癌症类型的潜在生物标志物。特别地,来自局部组织或器官环境的次级微生物群可包含来自肿瘤微环境和初级微生物群落的痕迹,其可用作癌症的生物标志物;但这些诊断过程往往很复杂。



3

三级相互作用 


肠道微生物群和肿瘤之间的三级相互作用解释了位于体内不同部位的肿瘤上的微生物群的影响。对这种相互作用水平的研究对于确定生理上遥远的微生物种类和感兴趣的肿瘤之间的关系具有重要意义,这对于确定癌症患者中潜在治疗选择的功效也具有临床相关性。


这些三级相互作用可以通过以下方式影响癌症:


  • 调节化疗的功效和毒性

  • 修饰免疫系统

  • 产生调节激素或宿主代谢的代谢物(所述代谢物可以影响癌症表型和/或结果)


肠道微生物群可以通过启动代谢过程(包括水解和还原)来调节口服药物代谢,这直接影响药物毒性,并可以增强或抑制药物活性。微生物群与肿瘤之间的三级相互作用也可以帮助诊断不同类型的癌症。


肠道微生物群的促肿瘤、抗肿瘤和免疫调节作用


了解这些相互作用便于后面章节所述癌症的理解。接下来列举的是5种常见癌症,以及它们与微生物群之间的关系。




02

五种常见癌症及其与微生物群的关系



1

结直肠癌 


在与肠道微生物群相关的各种癌症中,迄今为止对结肠直肠癌的研究最为广泛,肠道微生物群与疾病进展之间存在很强的相互关系。


菌群失调和致癌


在结直肠癌患者中存在菌群失调,这意味着其在结直肠癌发生发展中的潜在作用。结肠直肠癌与饮食因素和生活方式直接相关,饮食因素和生活方式改变了人类独特的肠道菌群。


结肠直肠癌的发生通过多种机制发生,如炎症、致癌物的激活、致瘤途径以及宿主DNA的改变/破坏


对结直肠癌有致癌作用的菌


已经确定了肠道微生物群中的几种菌,这些细菌除了它们的致病性之外,还被假设对结肠直肠癌具有致癌作用(主要是通过初级相互作用),包括幽门螺杆菌、肝螺杆菌Helicobacter hepaticus、牛链球菌Streptococcus bovis、大肠杆菌、脆弱拟杆菌B. fragilis、败血梭菌Clostridium septicum、粪肠球菌Enterococcus faecalis、具核梭杆菌F. nucleatum、厌氧消化球菌Peptostreptococcus anaerobius和牙龈卟啉单胞菌Porphyromonas gingivalis,所有这些细菌都显示出潜在的致癌作用


这些菌如何诱导结直肠癌?


这些细菌可通过激活STAT3、NF-κB、Wnt和SREBP-2途径、诱导COX-2表达、与TRL2和TRL4相互作用、刺激促炎细胞因子(IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17、TNF-α和IFN-γ)产生、调节NLRP3炎症体活性,通过氧化应激活性氧(ROS)和活性氮(RNS)DNA损伤来诱导结直肠癌的发生。


“司机-乘客”理论


肠道细菌(驱动菌,就好比司机)通过破坏上皮DNA导致肿瘤发生,进而促进细菌(乘客)增殖,使其在肿瘤微环境中具有生长优势,从而诱导结直肠癌。


肿瘤微环境由基因改变的癌细胞、非肿瘤细胞和多种微生物组成。


在结直肠癌的肿瘤微环境中,梭杆菌富集,拟杆菌门和厚壁菌门减少,产丁酸菌显著减少,导致致病菌增加。


产丁酸菌在肠内形成功能团,并在肠上皮细胞的粘膜层上定居后表现出厌氧和氧敏感活性,这增加了丁酸盐的生物利用度。这一菌群通过保存肠道上皮功能和释放免疫调节和抗炎剂来促进肠道稳态。


致病因素对结直肠癌病因和进展的贡献与肠道微生物代谢物的累积效应有关,而不是单一菌种的作用。


结直肠癌早期代谢物的变化


肠道内的微生物代谢组以及特定细菌和真菌病原体的促致癌功能都可以催化致癌。


结肠直肠腺瘤(结肠直肠癌的前体)患者的肠道代谢物如生物活性脂质(包括多不饱和脂肪酸、次级胆汁酸和鞘脂)升高,突出了结肠直肠癌发病机制中潜在的早期驱动代谢物。且与男性相比,在女性中观察到更强的肠道微生物组-代谢组关联。



肠道微生物群在结肠癌抗癌治疗中的作用


粪菌移植


粪便微生物群移植在结直肠癌治疗中的功效,是通过免疫治疗功效的调节、胆汁酸代谢的改善和肠道微生物多样性的恢复来介导。该方式的安全性和有效性仍需谨慎评估。


益生菌、益生元


益生元如菊粉、β(1–4)低聚半乳糖、低聚果糖、乳果糖、抗性淀粉、麦麸在结直肠癌中发挥有益作用。


一项体外实验研究了乳酸菌产生的一类重要代谢产物——细菌素对不同菌株幽门螺杆菌的抑菌活性,发现乳酸菌素A164和乳酸菌素BH5对幽门螺杆菌具有显著的抑菌活性。


该研究还表明,由益生菌菌株-嗜酸乳杆菌P38、长双歧杆菌P29和乳酸乳球菌M92产生的乳酸可以抑制幽门螺杆菌的生长,表明益生菌在幽门螺杆菌相关溃疡和癌症中的潜在治疗应用。


女性通过雌激素抑制结直肠癌


在世界范围内,结直肠癌男性比女性更常见。雌激素会影响肠道微生物群的组成。

两项研究证明,17β-雌二醇(一种雌激素)通过上调用氧化偶氮甲烷/硫酸葡聚糖钠处理的雄性ICR小鼠的Nrf2,改变肠道微生物群抑制结肠直肠癌的诱导


由于文献中的大多数研究是在体外和体内进行的,在制定基于益生元的结直肠癌策略之前,有必要进行更多的临床研究,这些研究将遗传、环境因素、年龄、性别、种族、文化、饮食和地理位置考虑在内。总的来说,这些临床发现对以肠道微生物群为中心的结直肠癌的诊断、预防和潜在治疗策略有积极的贡献。



2

肺 癌 


肺癌是常见的恶性肿瘤之一,迫切需要制定有效的肺癌治疗策略。研究表明,肠道和肺部微生物群之间通过淋巴和血液循环系统在双向轴上存在复杂的联系。肠-肺轴是最近的科学认识,可能是肺癌治疗的潜在未来方向。


肠道菌群在肺癌的抗癌治疗中的免疫调节


特定的微生物群,其功能是调节针对肿瘤发生的免疫反应并增加针对癌症的免疫疗法的功效(三级相互作用)。

肠道微生物群产生代谢物和信号分子,包括SCFAs、肌苷、脂多糖(LPS)和IFN-γ,它们调节T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞和巨噬细胞对抗肿瘤微环境的活性。

针对肠道微生物群,CD8 + T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞产生穿孔素、颗粒酶、白细胞介素-12、白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子来抑制肿瘤。


肠-肺轴一个部分的改变可能会影响另一个部分,这可能与肠和肺微生物群组成或免疫系统功能的变化直接相关。肠道微生物群在肺癌抗癌反应中的重要性已被癌症免疫周期所考虑。


抗癌免疫是如何发生的?


癌症免疫周期承认,抗癌反应是由释放促炎细胞因子构成的,该细胞因子来源于肠道微生物群的代谢物,这进一步导致针对癌症特异性抗原的效应T细胞的激活。效应T细胞的激活导致肿瘤细胞床的侵袭,与特定的肿瘤抗原结合,有效地破坏恶性肺癌细胞


肠道菌群在其中的作用


肠道微生物组对B和T细胞的引发和成熟通过抗体的作用增强了粘膜保护,因为它始于肠粘膜层,并通过淋巴和血液循环系统沿其他粘膜表面传播。这启动了远离起源部位的免疫反应


肠道菌群对ICIs癌症治疗中疗效影响显著


肠道微生物群已被证明对免疫检查点抑制剂(ICIs)在癌症治疗中的疗效有显著影响。例如,施用抗生素抑制了ICIs靶向患者和小鼠非小细胞肺癌的PD-1/PD-L1。

注:PD-1,程序性细胞死亡1;PD-L1,程序性细胞死亡1配体1


对患者粪便样本的宏基因组分析发现,Akkermansia muciniphila(回肠微生物群中最丰富的细菌之一)的相对丰度非小细胞肺癌患者对ICIs的良好临床反应相关,然而,免疫调节作用的机制仍不清楚。


肠道菌群失调降低疗效


另有研究也表明抗生素相关的肠道微生物失调降低了ICIs在非小细胞肺癌患者中的临床疗效,并且无论肿瘤部位如何,都需要完整的肠道微生物群来动员免疫系统。


一项回顾性研究报告了抗生素对中国109例晚期非小细胞肺癌患者抗PD-1 ICIs临床结局的不利影响。通过上调肺癌小鼠模型中VEGFA表达下调BAX和CDKN1B表达来促进肿瘤生长和降低生存率,也证明了抗生素相关性肠道微生物失调对标准化疗(如顺铂)疗效的不利作用


嗜酸乳杆菌Lactobacillus acidophilus联合顺铂治疗的小鼠表现出增强的抗肿瘤反应,上调了IFN-γ、颗粒酶B和穿孔素1的表达。


抗生素联合气溶胶疗法


一项有趣的研究表明,抗生素和益生菌气溶胶疗法改变肺部微生物群,可以预防黑色素瘤B16肺转移,并增强雌性C57BL/6小鼠对化疗的应答。


他们实施了万古霉素/新霉素气雾剂疗法,以减少调节性T细胞并增加T细胞和NK细胞的激活,这导致细菌载量的减少和黑色素瘤B16肺转移显著减少


该研究还发现,鼠李糖乳杆菌GG双歧双歧杆菌MIMBb23sg的气溶胶疗法显著增加标准化疗药物抗肿瘤作用。此外,鼠李糖乳杆菌GG通过增加NK细胞和T细胞中CD69的表达,强烈促进了对B16转移肿瘤的免疫力


总之,这些发现强调了肠道微生物群的重要影响,尤其是在肺癌的治疗和预后方面。然而,需要更多的研究来阐明肠道微生物群免疫调节作用的分子机制,以及它们在开发有效的肺癌治疗策略中的相关性。



3

乳腺癌 


乳腺癌是常见的癌症之一,也是全球女性癌症相关死亡的主要原因。目前,对肠道微生物群理解的不断深入,肠道微生物群与乳腺癌关系也得到了进一步研究。除了遗传学,肠道微生物群可能在乳腺癌的发病机制中起重要作用。


菌群失调和致癌


一项关于绝经后妇女的研究调查了乳腺癌肠道代谢组学改变的相互关系。发现健康对照受试者和绝经后乳腺癌患者的肠道微生物组的组成生物活性存在差异,其中绝经后乳腺癌患者的肠道宏基因组具有编码β-氧化、铁复合物转运系统和脂多糖生物合成的基因。


体外研究提供了支持肠道微生物群与乳腺癌转移进展之间联系的功能证据,其中微生物代谢物可以通过血液传播,影响乳腺癌细胞和免疫细胞的功能。


此外,已经确定肠道微生物群中预先存在的干扰增加了乳腺癌细胞转移,然而,需要进一步的研究来确定这些发现在临床环境中的相关性。


肠道微生物群和激素调节之间的联系


另有研究报告了肠道微生物群对乳腺癌的多因素影响的几个有趣方面,这些影响是通过调节类固醇激素代谢以及粘膜和全身免疫反应介导的。例如,肠道微生物群可能通过介导类固醇激素的代谢模拟雌激素的生物活性代谢物的合成,在乳腺癌的发展中发挥重要作用。


下图描述由宿主中激素释放活性障碍引起的生理效应,包括代谢过程的变化和肠道内炎症和癌症的调节。


肠道微生物群和激素调节之间的相互联系是确定乳腺癌精确疗法的一个有前途的研究领域。



现有研究为肠道菌群贡献和乳腺癌风险提供评估


虽然肠道微生物群与乳腺癌之间的相关性和因果关系尚未明确,但乳腺癌的风险肠道和乳腺微生物群组成和功能以及接触有害环境污染物(如可能导致生物失调的内分泌干扰物)有关。尽管病例对照临床研究目前正在进行中(NCT03885648),但它对肠道微生物群(细菌、古细菌、病毒和真菌)的贡献以及环境压力对乳腺癌相关风险的改变提供了潜在的首次评估,这可能有助于理解风险因素、改善预后和定义乳腺癌的新干预措施。



肠道微生物群在乳腺癌抗癌治疗中的作用


最近的两篇综述探讨了肠道微生物群在乳腺癌中的作用。他们回顾了几项临床前和临床研究,这些研究涉及益生菌如罗伊乳酸杆菌、瑞士乳杆菌R389、副干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌和双歧杆菌,及其对乳腺癌的潜在治疗效果的机制:

直接机制:抑制早期癌变、诱导乳腺癌细胞凋亡和抑制肿瘤生长

间接机制:通过升高IL-10降低IL-6水平进行免疫调节


两项在clinicaltrials上注册的正在进行的临床试验(NCT03358511和NCT03760653),也在研究益生菌对乳腺癌的治疗效果。


总的来说,需要更多的研究来了解益生菌在乳腺癌治疗中的功效。此外,未来的研究侧重于全面了解肠道微生物群对抗乳腺癌的直接和间接作用机制,以及益生菌如何影响乳腺癌标准和辅助化疗的疗效



4

前列腺癌 


前列腺癌是男性人群中常见的癌症,虽然很普遍,但其危险因素还没有得到很好的确定或研究。


菌群失调和致癌


越来越多证据支持菌群失调和前列腺癌之间的生物学关系。恶性肿瘤和炎症之间的联系已经成为许多现有研究中的重要考虑因素,强调了炎症刺激(三级相互作用)在前列腺癌的发展和进展中的可能意义。


前列腺癌的肠道菌群变化


早期该研究的相关信息非常有限。2018年,对20名高加索血统的参与者进行的病例对照研究发现,良性对照受试者和前列腺癌男性的肠道微生物组的组成有很大不同,这可能适应前列腺癌的发病机制和对其危险因素的进一步研究。特别是,与对照组相比,前列腺癌病例中Bacteroides massiliensis的相对丰度较高,而对照组中普氏栖粪杆菌 Faecalibacterium prausnitzii 直肠真杆菌Eubacterium rectalie的相对丰度较。该试点研究还报告了相关基因、途径和酶丰度的生物学显著差异


肿瘤组织微生物群变化


另有研究报告了前列腺癌中促炎拟杆菌链球菌丰度的显著差异,叶酸和精氨酸途径显著改变。对前列腺肿瘤微环境的分析显示,与非肿瘤组织相比,肿瘤/肿瘤周围组织中的葡萄球菌 Staphylococcus明显更多,而丙酸菌属Propionibacterium 在所有测试的肿瘤/肿瘤周围和非肿瘤组织中最为丰富



肠道微生物群在前列腺癌抗癌治疗中的作用


类似于结直肠癌和乳腺癌,雌激素调节肠道微生物群与前列腺癌的相互关系也被认为是可能的。


对30例患者进行的横断面研究进一步验证了肠道微生物群、激素调节癌症治疗疗效之间的相互作用。作者发现,口服雄激素受体轴靶向治疗的男性,其肠道菌群组成存在显著差异


该研究发现了大量的Akkermansia muciniphila和Ruminococcaceae菌,这两种菌曾被认为与抗PD -1免疫治疗反应有关。



5

胃 癌 


作为全球范围内癌症相关死亡的第三大原因,胃癌已经在风险因素和预防方面进行了广泛研究。

菌群失调和致癌


胃癌最重要和已知的风险因素是由幽门螺杆菌引起的感染,幽门螺杆菌是一种革兰氏阴性微需氧细菌,导致癌前病变的形成,包括异型增生,这可能进一步导致胃肠癌。国际癌症研究中心、世卫组织将幽门螺杆菌视为腺癌和粘膜相关淋巴组织淋巴瘤的一类致癌物。


肠道微生物群与胃癌之间的联系可进一步分为幽门螺杆菌和非幽门螺杆菌微生物群,作为菌群失调和癌症发病的致病菌。


与幽门螺杆菌阳性个体相比,幽门螺杆菌阴性个体拥有更复杂和高度多样化的微生物群,主要由5个优势门组成:变形菌门、厚壁菌门、放线菌门、拟杆菌门和梭杆菌门。明确地说,胃癌被认为是炎症相关的(间接机制),因为幽门螺杆菌可以启动炎症反应并诱导异型增生,从而改变胃肠道内许多信号通路的调节。


来源于螺杆菌属的强毒蛋白,如外膜磷脂酶蛋白,有助于细菌在胃肠道粘膜层定居,从而引发胃炎发作,并因此增加胃内肿瘤发生的风险。


此外,胃中幽门螺杆菌产生高水平的活性氧和随之而来的DNA损伤也与致癌作用(主要相互作用)有关。幽门螺杆菌还会减少胃酸分泌,而胃酸减少的环境对许多细菌来说慢慢变得可以生存,从而导致胃酸缺乏症和胃微生物群的改变。


几项研究表明,胃癌中非幽门螺杆菌细菌,如乳酸菌Lactobacillus、毛螺菌科Lachnospiraceae、Escherichia-Shigella、硝化螺旋菌门Nitrospirae伯克氏菌属Burkholderia的丰度增加



肠道微生物群在胃癌抗癌治疗中的作用


越来越多的证据支持益生菌和益生元的治疗用途,它们在体外和体内对胃肠道恶性肿瘤具有显著的抗癌作用。已经确定将益生菌引入肠道上皮可以减少肿瘤的进展和复发,增强化疗药物的疗效。


对益生菌功能的进一步研究可能允许基于个体共生微生物组成进行给药。尽管已经在肠道微生物群和胃肠癌的发展之间得出了有希望的结论,但进一步的研究对于阐明这些生物过程的潜在机制至关重要。




03

肠道微生物群与标准抗癌药物的互作


肠道微生物群与化疗之间的关联通常是双向的。


1

肠道微生物群—>标准抗癌药物


肠道微生物群与宿主之间的生物相互作用可能会干扰抗癌药物的药代动力学。例如,许多研究表明,常驻肠道微生物群可以调节抗癌药物和治疗剂的活性,以及调节宿主对这些治疗方案的应答。


肠道微生物群可以通过三种主要临床结果介导宿主对化疗的应答:

 1) 提高药物疗效

 2) 破坏和损害抗癌效果

 3) 调节毒性


这些研究证明了肠道细菌种类与化疗免疫治疗的药理作用之间的密切联系。


除了改善总体健康降低代谢紊乱慢性炎症的风险,肠道菌群如A.muciniphila, 脆弱拟杆菌B.fragilis, Bifidobacterium, Faecalibacterium,已被证明有助于动物模型和人类的抗癌免疫反应。


有趣的是,某些肠道细菌,如链霉菌WAC04685,通过体外去糖基化机制灭活抗癌药物。微生物群落代谢化疗药物以产生有毒的次级代谢物,这将直接干扰宿主对化疗代谢的免疫反应,同时改变宿主肠道微生物群结构。



2

标准抗癌药物—>肠道微生物群


铂类化疗,已被证实可能通过显示细胞损伤效应和改变DNA结构来干扰肠道微生物群。


化疗药物带来的炎症反应


研究表明,化疗药物会损害肠上皮和粘膜屏障,每一种都会极大地改变肠道微生物群,增加感染和疾病的概率。特别是,癌症患者的化疗已被证明通过ROS诱导的DNA损伤和细胞因子信号分子(NFκB途径、IL-1β、TNF- α和IL-12)导致肠上皮炎症和粘膜炎


当粘膜屏障受损时,致病菌共生菌共存,受损上皮细胞和致病菌分别释放的损伤相关分子模式(DAMPs)和病原体相关分子模式(PAMPs)反过来被Toll样受体(TLRs)识别,最终导致炎症


这些调节活动的机制框架包括易位、免疫调节、代谢、酶降解以及多样性和变异减少,并被科学地认为是“定时器”框架。


研究人员确定肠道微生物组和免疫系统之间的生物相互作用是由化疗后诱导的细菌易位构成的,该易位发生在淋巴器官内腔内


化疗患者的菌群变化


对接受化疗的癌症患者的人类粪便微生物群进行的16S rRNA测序显示,双歧杆菌属、乳杆菌属、韦荣球菌属 Veillonella和粪肠球菌属 Faecalibacterium prausnitzii 的数量减少,同时出现致病性和炎症性艰难梭菌Clostridium difficile和粪肠球菌Enterococcus faecium。


一项针对乳腺癌幸存者的研究发现,独特肠道微生物群的组成与癌症复发恐惧(FCR)之间存在直接关联,这意味着化疗药物诱导的微生物群变化可能是影响FCR的原因。


生活方式和抗生素改变菌群


除了化疗药物之外,生活方式因素(包括宿主环境和饮食)的中断已被证明会干扰肠道微生物群的组成。生活方式因素可以通过改变微生物群落结构来破坏肠道微生物群和宿主之间的共生关系,从而导致不利的化疗效果和结果。


此外,抗生素给药还被证明会破坏肠道微生物群,导致对抗癌化疗和免疫疗法的反应减弱。因此,这些发现为未来的研究提供了一个利基领域,以了解标准化疗对肠道微生物群的影响,定义精确的抗癌方案,并确定不同癌症类型的临床结果。




04

免疫疗法和天然抗癌物与菌群互作


1

癌症免疫疗法和肠道菌群


当前的癌症免疫疗法集中于利用特异性抗体自我调节癌症免疫周期,这确保了应答的传播而没有生物中断。


微生态的改变会中断和削弱化学信号,导致致病状态,包括与炎症相关的疾病和癌症。


无菌小鼠的免疫系统存在缺陷,包括先天免疫系统和适应性免疫系统。这种免疫是通过为模式识别而设计的受体通过PAMPs调节的,其中信号通路可以通过肠道微生物代谢物增强


肠道微生物群对抗癌免疫反应的调节活性也与通过微生物群影响PD-L1和CTLA-4抑制剂的疗效有关。当与双歧杆菌的口服给药相结合时,PD-L1特异性抗体疗法的给药可以显著调节肿瘤的发展,但在小鼠模型中肿瘤的生长几乎被消除。


阻断剂疗效取决于拟杆菌的存在


同样,CTLA-4阻断的疗效取决于肠道微生物群中拟杆菌的存在脆弱拟杆菌B. fragilis和多形拟杆菌B. thetaiotaomicron的特异性T细胞免疫应答与CTLA-4阻断剂的疗效相关,在没有这些微生物群落的情况下,肿瘤进展对阻断剂具有抵抗力。


小鼠的一项研究确定了ICI功效与肠道菌群之间的联系,其中CTLA-4和PD-1抑制剂仅能够在共生细菌拟杆菌和双歧杆菌存在的情况下减少肿瘤生长。进一步的发现确定,除非用免疫治疗方法治疗,否则小鼠模型中的肿瘤生长对CTLA-4抑制剂阻断有抵抗性,这通过激活T细胞反应提高了这些抑制剂的功效。



2

天然抗癌化合物和肠道菌群


前面我们知道,癌症化疗/免疫疗法与肠道微生物群之间存在密切关系,而通过天然药物预防癌症是肿瘤学中一种很有前景的方法。天然药物包括膳食多酚、纤维、植物雌激素和维生素D等。


膳食多酚和肠道菌群互作


膳食多酚在几项临床前和临床研究中显示出显著的抗癌活性。肠道微生物群和膳食多酚之间的联系是双向的。例如,肠道微生物群能够生物转化膳食多酚,增加其生物利用度,膳食多酚可以通过抑制“坏”细菌的增殖和刺激“好”细菌来调节肠道微生物的组成和功能。


多酚改变肠道微生物的组成和功能,肠道微生物群产生多酚代谢物,这可能共同有助于对结直肠癌的保护作用。


表没食子儿茶素辅助治疗乳腺癌


另一项针对乳腺癌的研究表明,茶多酚-表没食子儿茶素-3没食子酸酯(EGCG)可显著降低血清中血管内皮生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子(HGF)、EGCG加放疗组与单纯放疗组相比,金属蛋白酶-9 (MMP9)、金属蛋白酶-2 (MMP2)活性降低,提示EGCG对乳腺癌辅助治疗作用。


补充膳食多酚增加有益菌抑制结直肠癌


一些临床和动物研究已经证实,当补充膳食多酚(姜黄素、白藜芦醇、橙皮苷、绿茶多酚、花青素、异甘草素和黑树莓花青素提取物)时,有益菌(产丁酸菌和益生菌)如乳酸杆菌和双歧杆菌的丰度增加,这可能抑制结直肠癌。这些发现表明,肠道微生物群可以被靶向并用于潜在地改善几种天然抗癌疗法的药代动力学反应。然而,进一步的机理研究对于阐明潜在的分子相互作用至关重要。




05

病毒与肠道微生物群的互作


1911年,人们在鸡身上首次发现了病毒和癌症之间的联系。此后发现了几种致癌病毒,包括:


  • 卡波西肉瘤疱疹病毒(引起卡波西肉瘤和原发性渗出性淋巴瘤);

  • 人嗜T淋巴细胞病毒1(引起成人T细胞白血病和淋巴瘤);

  • 艾普斯登-巴尔病毒(引起伯基特淋巴瘤、免疫抑制相关非霍奇金淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和鼻咽癌);

  • 丙型肝炎病毒(引起肝细胞癌和非霍奇金淋巴瘤);

  • 乙型肝炎病毒(引起肝细胞癌);

  • 默克尔细胞多瘤病毒;

  • 人巨细胞病毒。



病毒促癌机制


病毒可以通过不同的机制促癌作用:

a) 直接通过诱导病毒癌蛋白或通过调节病毒DNA整合位点的宿主细胞蛋白质的表达

b) 间接通过抑制免疫系统或通过修饰宿主细胞基因组而不持续病毒DNA


致瘤病毒以单克隆形式位于肿瘤细胞内,而间接作用的病毒存在于肿瘤外部


病毒还可以引发氧化应激损害局部组织,引起慢性炎症


因此,病毒致癌的直接和间接机制不一定作为单独的途径发生,包括肝癌和胃癌在内的某些肿瘤依赖于这两种机制。例如,已经观察到乙型和丙型肝炎病毒需要两种机制来诱导人类肝细胞癌。


最近一项研究报告了全球分布在人类肠道微生物群中的142809个非冗余肠道病毒(噬菌体)基因组,证实了病毒在肠道微生物群中的重要性以及进一步研究的必要性,以认识到它们与共生微生物群的相互作用。


由于大多数感染了癌病毒的人从来不会发展成癌症,因此,微生物群被认为是影响病毒感染促进癌症发生能力增加或降低的关键因素。


尽管病毒在癌症和肠道微生物群中具有相关性,但大多数微生物群研究忽略了病毒,而更多地强调肠道菌群。这可能归因于使用当前宏基因组学和生物信息学平台发现新病毒的挑战,可以通过开发新的病毒鉴定方法来缓解。还应进一步强调实施针对宿主中病毒相互作用(病毒-病毒、病毒-宿主、病毒-肿瘤和病毒-肠道微生物群)的抗癌疗法。




06

结  语


肠道微生物群在预防感染和维持健康中发挥重要而复杂的作用。本文重在帮助理解肠道微生物群在癌症发生、癌症治疗和预后中的直接和间接作用方面。


当然,癌症中肠道微生物群的相关性和因果关系尚未得到充分理解,需要进一步的系统生物学、体内和临床研究来阐明所涉及的复杂分子途径。精确定义什么是“好的”和“坏的”肠道微生物的研究也是至关重要的。


未来的临床试验(随机、双盲、安慰剂对照设计)在研究肠道微生物群在癌症中的作用时,还应考虑到因年龄、性别、种族、文化和饮食以及地理位置而发生的变化。


总之,肠道微生物群在癌症的发展、治疗和临床结果中的相关性是转化研究的一个新兴领域,可以为癌症治疗开辟新的途径。




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关键词:
幽门螺杆菌,微生物群,结直肠癌,肠道菌群,乳腺癌,癌症,肠道,致癌,药物

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