上海药物所吴蓓丽等人的最新论文可以否定裴钢-凌堃论文的主要结论?

2021
07/28

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临床科研与meta分析
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研究首次全面系统地阐释了CCR5对内源性配体的识别机制和对细胞信号的转导机制,以及组成性激活状态下的受体激活机制。

概述


免疫细胞的定向迁移是人体发生和完成免疫应答的必要条件。趋化因子及其受体系统控制细胞的定向迁移,在病原体的感染与清除、炎症反应、细胞及器官的发育、创伤的修复、肿瘤的形成及转移、移植免疫排斥等方面发挥着重要作用,是目前治疗各类炎症、艾滋病和癌症等疾病的热门靶点。针对趋化因子受体开展结构和功能研究可为相关药物开发提供基础和依据。趋化因子受体CCR5与多种免疫相关炎症性疾病(如多发性硬化症、风湿性关节炎、动脉粥样硬化、移植排斥和自身免疫性疾病等)、癌症及病原体感染密切相关,但CCR5的细胞信号识别与转导机制尚未被明确阐明。  

2021年7月6日,中国科学院上海药物研究所吴蓓丽,赵强,许叶春及朱亚共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Structural basis for chemokine recognition and receptor activation of chemokine receptor CCR5”的研究论文,该研究联合运用单颗粒冷冻电镜技术、X射线晶体衍射法以及动态构象计算模拟等方法,结合功能实验对CCR5的配体识别及信号转导机制进行了系统的研究:成功解析了CCR5分别与两种内源性配体(MIP-1α与RANTES)及G蛋白的复合物电镜结构,以及CCR5在不结合配体状态下与G蛋白的复合物电镜结构,同时还解析了CCR5与MIP-1α的高分辨率晶体结构。研究首次全面系统地阐释了CCR5对内源性配体的识别机制和对细胞信号的转导机制,以及组成性激活状态下的受体激活机制。

另外,1999年7月6日,中国科学院上海生命科学研究院裴钢团队(凌堃为第一作者)在PNAS 在线发表题为“Five-transmembrane domains appear sufficient for a G protein-coupled receptor: Functional five-transmembrane domain chemokine receptors”的研究论文,该研究表明,至少在 CCR5 和 CXCR4 的情况下,五个 TM 域似乎满足功能性 GPCR 的最低结构要求,并表明在进化过程中自然界中可能存在功能性 5 个 TM GPCR。

这2篇论文呈现的结论,不是很一致,具体分析如下:



裴钢-凌堃用的简称五重跨膜的CCR5,实际缺失了第一、第二跨膜区外还缺失了第三跨膜区的几个氨基酸,缺乏了从第36位到第107位共72个氨基酸的一大段序列。


裴钢-凌堃的论文号称,缺失这72个氨基酸之后,CCR5在其自然配体RANTES刺激下,可以几乎与七重跨膜一样的(接近百分之百地)将信号从细胞膜外转导到细胞膜内(裴钢-凌堃的结果见她们论文的第3、4、5图)。


下图为裴钢-凌堃图1的截屏,这里补充了红色标注,显示上海药物所突变的单个氨基酸的部位(Y37、W86、T105):


上海药物所的论文首先显示配体与CCR5的结合位点包括裴钢-凌堃所去除区域的氨基酸(如47、83、86、105)。这些结果的推论是,因为配体与CCR5受体结合需要这些位点,如果失去它们而不能结合,自然就谈不上转导信号。


(药物所论文第3页:配体RANTES结合CCR5受体的多个跨膜区,包括第一、第二和第三跨膜区;

药物所论文第5页:配体RANTES结合第二跨膜区的第86位氨基酸、第三跨膜区的第105位氨基酸;

药物所论文第6页:配体RANTES的特定氨基酸Y3结合CCR5的第37位、第83位、第86位氨基酸)。

上海药物所还发表结果,直接显示去除第37位、第86位或第105位的任何一个氨基酸,都大大降低信号转导,这一结果的文字叙述在药物所论文第6页,数据显示在药物所论文附图8c。



    

而裴钢-凌堃号称去除含这三个氨基酸的大片段(72个氨基酸)之后,信号转导几乎百分之百如正常(裴钢-凌堃有关信号转导的结果见其论文的图3、4、5)。
       
 这些结果直接表明,缺乏这些氨基酸之一就难以转导信号,如果缺乏大段,那么就更没有信号转导的可能性,也就是说裴钢-凌堃的结果不可能是对的。


注: 部分参考自饶议科学公众号介绍。

参考消息:
https://www.nature.com/articles/s41467-021-24438-5
https://www.pnas.org/content/96/14/7922.long

本文转自Retraction

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以上分析,仅供参考

本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
吴蓓丽,氨基酸,裴钢,论文,结论,药物,配体,转导,信号,受体

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