三-四元脂肪环在药物化学分子结构设计中的应用

  ▉ 导读

图1 ： 脂肪环 结构及 性质

三元或四元脂肪环因其较小的分子尺寸、刚性结构、原子经济性的三维骨架等理想的结构和理化性质特征被广泛用于药物化学：比如用于骨架跃迁、其他环系的生物电子等排体以获得知识产权；通过调节LogD和pKa降低hERG毒性；刚性骨架对CYP450不敏感，可改善代谢稳定性；增加化合物整体的Fsp3，改善水溶性等等。

本文主要介绍环丙烷（CyPr）、环丁烷(CyBu)、氧杂环丁烷（oxetanes）、氮杂环丁烷（azetidines）和双环[1.1.1]戊烷（BCP）五种脂肪环。其整体结构性质（见图1）及近些年专利申请分析（见图2）。

图2：各类脂肪环专利分析

▉ 环丙烷

环丙烷环广泛存在于已上市药物中（>60个），环内角60°，张力达到27.5 kcal/mol；环内C-C键长1.51Å，但具有更多p属性，具伪双键性质；环上C-H键具更多s属性，相较于传统C-H键，键长更短、极性更强；与异丙基、苯环相比，亲脂性分别降低0.2和0.5个对数单位。在药物设计中，常用于增加活性、固定构象及改善PK和水溶性，是小的烷基（甲烷、异丙基）、芳香环及烯烃的电子等排体。

1.异丙基等排物

Ciulli et al在优化VHL E3 ligase配体时，利用环丙烷替换异丙基，使化合物亲和力提升9倍左右（见图3），同时亲脂性略有降低。这主要归功于结合口袋与体积更小、刚性的环丙烷更加适配。

图3

2.芳香环的替换

Genentech研发人员优化BTK非共价抑制剂3时，担忧3，5-二氨基吡啶结构会引起药物性肝损伤，用F-CyPr替换芳香环得到化合物4，维持相同的活性，分子量降低，亲脂性略有增加，可能是因为亲水性片段哌嗪的去除。X-ray显示极化的α-羰基环丙烷的C-H可与Met477羰基氧形成弱氢键作用（见图4）。

图4

3.稳定构象

PDE2酶抑制剂5的优化过程中分别引入甲基、环丙基限制其构象，得到化合物6和7，活性分别提升10和500倍，亲脂性配体效率大幅提升（见图5）。

图5

4.吗啉环等排体

GSK研究人员在优化PI3K-mTOR抑制剂8时，利用环丙烷取代四氢吡喃环，限制其构象的自由翻转，作为马琳环的等排体，得到化合物9，活性基本维持不变（见图6）。

图6

5.烯烃等排体

γ-分泌酶抑制剂10清除率较高，代谢途径鉴定(MetID)发现主要代谢位点为位于烯烃和氧原子之间的亚甲基。Pfizer研究员利用环丙基替换双键后得到化合物11，稳定活性构象的同时，改善其代谢稳定性；进一步偕二甲基屏蔽软代谢位点得到化合物12，清除率进一步降低（见图7）。

图7

6.叔丁基等排体

环丙烷常被用于打破晶体堆积能，从而改善水溶性。Idorsia研究人员在优化TTCC阻断剂13时，利用CF3–CyPr替换叔丁基得到化合物14，活性略有降低，水溶性得到显著改善，同时维持亲脂性不变，脑部暴露量也得到显著提升，从而作为候选药物进入临床研究（见图8）。

图8

7.可能存在的问题

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图9

环丙氨及环丙酸是常见的警戒结构。环丙氨是单胺氧化酶MAO和CYP450的底物，可生产活性代谢产物亚胺离子；环丙氨类化合物还常引起CYP450时间依赖性抑制（TDI）。曲伐沙星15是一种光谱抗菌药，含有环丙氨结构片段，因肝毒性已经撤市（见图9）。环丙酸可与肉碱形成共轭化合物，导致有毒的脂肪酸蓄积及肉碱消耗。抗焦虑药物panadiplon 17 因代谢产生环丙酸从而引起肝毒性，已暂停Phase1 研究（见图10）。

图10

▉  环丁烷

目前，已有9个FDA批准的药物包含环丁烷结构。不同于环丙烷的平面结构，环丁烷puckered，部分释放重叠的1-2相互作用；C-C-C键角88.9°，与C四面体理想键角109.5°有较大偏差，张力较大，达26kcal/mol；常用于刚化线性的烷基链链接两个官能团，中间的C-C非键距离2.16 Å。

1.脂肪链限制（延伸）

Kono et al在优化RORγt反向激动剂20时，利用环丁烷代替两个亚甲基链，得到化合物21，细胞活性、LLE及口服生物利用度均有大幅提升（见图11）。

图11

2.脂肪链限制（缩短）

图12

MDM2抑制剂22代谢不稳定，1，2-乙二醇侧链是主要的代谢位点。研究人员通过环丁烷替换，减少可旋转键，得到代谢改善的化合物23。（见上图12）。将托法替尼的4-氨基哌啶替换为顺式1-3环丁二胺，并进一步优化得到选择性的JAK1抑制剂24。（见下图13）

图13

3.偕二甲基的替换

CB1激动剂的优化过程中，将26的偕二甲基替换为环丁烷后得到化合物27后，活性及选择性均有提高.（见图14）

图14

4.可能存在的问题

与环丙烷相比，环丁烷代谢较为不稳定，可发生氧化代谢，得到羟基化产物。同时环丁烷的合成难度较大，限制了它的广泛应用。

▉  氧杂环丁烷

氧杂环丁烷常用作偕二甲基或羰基的等排体，目前获批的药物里仅有3个紫杉醇类药物包含该结构，28个（其中9个是非紫杉醇类）处于不同的临床研究阶段。氧杂环丁烷与偕二甲基体积相当；与羰基的偶极矩一致；相较于环丁烷而言，立体结构更为平坦；C-O-C键角91.3°，使得氧原子的孤电子对充分暴露，增加其Lewis碱碱性，是很好的氢键受体，在环醚中作为HBR的能力最强，同时高于脂肪醛、酯、酮，弱于酰胺羰基。

1. 降低亲脂性

氧杂环丁烷替换亚甲基后可导致LogP下降∼−0.5 < ΔLog P ≤ −1.5；此外，替换偕二甲基、环丙烷、环丁烷时可引起更显著的LogP下降。因此，氧杂环丁烷可用于改善脂溶性过高引起的溶解度、代谢稳定性、hERG、CYP450抑制等问题。IDO1抑制剂36的优化过程中，氧杂环丁烷替换环丁烷后得到37可显著降低LogP值，进一步吡啶环替换苯环得到38，水溶性和代谢稳定性得到进一步改善。（见图15）

图15

2.调节胺的碱性

氧杂环丁烷具有较强的吸电子诱导效应，可用于调节邻近的胺的碱性强弱。亲脂碱性胺常可导致hERG抑制、磷脂沉积和不良的PK。因此，将氧杂环丁烷安装在胺的近端是克服这些问题的一种策略。（见图16）

图16

Vertex研究人员在优化PKCθ抑制剂时发现化合物39和40有明显的hERG抑制作用，将环丁烷替换为氧杂环丁烷后，分别得到化合物41和42，可显著降低脂肪胺的碱性，hERG抑制作用也明显削弱。（见图17）

图17

Roche在研究RSVF抑制剂时，化合物43具有较高的分布体积（Vss），可能与其脂肪胺有关。在其脂肪链不同位置插入氧杂环丁烷分别得到44和45，其中45碱性下降明显，分布体积也大幅减小。（见图18）

图18

胺的pKa还可影响外排转运体的识别。Genentech在优化双靶点DLK、MAP3K12抑制剂时，化合物47外排明显，在哌啶环氮原子上引入氧杂环丁烷得到化合物48和49，可显著降低其碱性，并改善外排比率。（见图19）

图19

3.等排体

在药物设计中，羰基代谢不稳定，同时其α位容易引起消旋化；氧杂环丁烷具有与其相当的偶极矩及成氢键能力，因此常用作其电子等排体。氧杂环丁烷衍生物也常作为酮、酯、硫酯、羧酸、酰胺等的电子等排体。（见图20）

图20

▉ 氮 杂环丁烷

不同于其同系物四氢吡咯烷和哌啶在药物设计中的广泛应用，目前仅有9个获批的药物包含氮杂环丁烷结构。氮杂环丁烷环张力达到25.2kcal/mol；室温下其环上氮构型可顺利实现翻转；氮pKa值为11.29，与四氢吡咯烷（11.27）、哌啶（11.22）接近，大于氮杂环丙烷（8.04）。

1.降低亲脂性

1，3-二取代氮杂环丁烷的对称结构使得其成为1，4-二取代哌啶的等排体。AstraZeneca研究人员在优化MCHr1拮抗剂57的过程中，利用氮杂环丁烷替换哌啶，得到化合物58，维持活性的同时亲脂性有所降低，但hERG抑制活性未得到改善，进一步SAR研究得到化合物59，改善其hERG毒性。（见图21）

图21

Janssen的团队利用氮杂环丁烷替换四氢吡咯烷，得到亲脂性降低、代谢稳定性得到改善的PI3Kγ/δ双靶点抑制剂61，进一步优化得到性质优良的临床前候选药物62。（见图22）

图22

2.增强溶解性

氮杂环丁烷还用于替换不饱和芳香环，改善溶解度。Amgen的团队在研究PDE10A抑制剂时，利用氮杂环丁烷替换苯环，得到水溶性改善的化合物64，用喹啉环替换苯并噻唑环得到化合物65，水溶性得到进一步提升。（见图23）

图23

3.改变代谢途径

Pfizer研究人员发现5-HT4激动剂66在体内主要经途径B代谢得到化合物68，对其进行结构修饰，四氢吡咯烷替换哌啶环得化合物69，其代谢产物与66类似；氮杂环丁烷替换后得到化合物70，无67和68类似代谢物生成，其主要代谢途径为苯并异噁唑的羟基化。这主要是因为氮杂环丁烷α-C上C-H键能垒较高。（见图24）

图24

4.改善代谢稳定性

Aurigene研究团队在优化Fab1抑制剂71时，以氮杂环丁烷替换线性三级胺，得到代谢更为稳定的化合物72。（见图25）

图25

5.化学和代谢稳定性

图26

氮杂环丁烷在盐酸条件不稳定，容易开环（见上图26）. PDE9A抑制剂80可在酸性条件下分子内开环得到代谢产物82，去掉氧原子linker后得到代谢稳定的化合物83，在pH<2的条件下10小时内无降解产物生成。（见下图27）。还有研究发现氮杂环丁烷可在谷胱甘肽转移酶催化下发生谷胱甘肽开环反应。

图27

▉ 双环[1.1.1]戊烷

双环[1.1.1]戊烷（BCP）是最小的桥接脂肪环，自1996年第一次用于电子等排以来，还没有获批药物包含此结构片段。但受益于其合成方法学的发展，近年专利申请文件中包含此结构的文件数量呈逐年递增趋势。

BCP常用作苯环的电子等排，其非键C C距离为1.87Å，小于1，-4二取代苯环的2.79 Å。受益于BCP的刚性结构，其替换苯环后可增加分子的Fsp3，限制分子间的pi-stacking，改善水溶性。

1.苯环等排体

Pfizer的Stepan优化γ-secretase抑制剂89时，用BCP替换苯环，得到化合物90，在维持细胞活性的同时显著提升溶解度，受益于亲脂性的降低，其代谢稳定性也得到改善，同时渗透性提升。（见图28）

图28

来自Merck的工作也显示BCP替换苯环后可改善化合物的药代性质。化合物91易发生酰胺键的水解，得到苯胺代谢产物（structure alert）。BCP替换苯，可显著降低化合物的亲脂性，降低其清除率，改善化合物的代谢稳定性。（见图29）

图29

2.苯胺等排体

氨基取代的BCP也可作为苯胺的等排体，可改善代谢稳定性，但两者氮原子的碱性有显著差异，氨基取代BCP的氮原子pKa为8.6，而苯胺氮原子pKa只有4.6。（见下图30）

图30

3.BCP的缺点

BCP替换苯环也可能导致活性的丧失。当苯环对亲和力很重要如参与形成pi-stacking（aromatic-stacking）时，BCP的替换可导致活性的丧失。（见下图31）此外，BCP的合成方法仍有待进一步的研究开发。

图31 ▉ 结论

本文对三元脂肪环和四元脂肪环在药物化学研究中的应用进行了总结。当取代较大的基团时，这些小环系统通常会改善分子的物理化学性质，从而对药物的ADME和溶解度产生积极的影响。此外，小环的刚性结构也提供了设计构象限制类似物的参考。此外，每个不同的环的独特的物理化学、结构和电子性质已被用来解决许多的药物化学问题。因此三元脂肪环和四元脂肪环结构将会在未来的药物发现项目中继续发挥重要作用。

参考文献： RSC Med. Chem., 2021,12, 448-471 图片来源于网络，如有侵权，请联系公众号删除。