自主神经功能失调在阻塞型睡眠呼吸暂停综合征中的作用

【综述】

阻塞型睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome, OSAS）是一种常见的睡眠呼吸疾病，主要症状为睡眠时上呼吸道反复塌陷引起低通气、间歇性低氧血症，最终导致睡眠中断和自主神经系统（autonomic nervous system, ANS）功能失调 。反复低通气或呼吸暂停引起的ANS功能失调是导致OSAS患者出现睡眠呼吸相关的多系统异常反应的重要机制之一。以往，研究主要聚焦在观察患者心血管系统病理生理的改变 。近年来，人们发现OSAS患者出现越来越多心血管系统以外的并发症，其机制与ANS参与调节OSAS患者内环境的稳态、对内外部压力刺激的反应和适应以及围手术期机体的血流动力学改变等因素相关。本文就ANS功能失调在OSAS中的作用进行综述，以期为临床上OSAS相关疾病的防治及围手术期的麻醉管理提供依据。

OSAS引起的低氧血症及高碳酸血症可导致交感神经与迷走神经之间的不平衡。OSAS患者在进入睡眠暂停初始阶段, 机体处于低氧状态，此时迷走神经活性增强, 在呼吸逐步恢复时交感神经兴奋。而在呼吸暂停结束，通气完全恢复后，迷走神经活性再次增强，交感神经活性减弱，如此周而复始，引起交感‑迷走神经反复交替，二者调节失衡。

Somers等 利用微神经造影法测定OSAS患者的自主神经改变，结果表明：① 肌肉交感神经活动的改变与呼吸暂停前后的血压波动有关；② 这种改变与肥胖无关，只与睡眠呼吸暂停有关；③ 持续气道正压通气（continuous positive airway pressure, CPAP）可减少OSAS患者白天的交感神经活动量。

OSAS与交感神经系统失调之间存在生物学联系：OSAS严重程度和交感神经系统活化程度之间呈正相关 ，OSAS的治疗可减轻交感神经过度活跃 。但是，还需要更多的研究来证明由呼吸睡眠障碍引起的ANS改变在白天具有残余效应。

2.1　血压和心率的变化

夜间间歇性部分或完全上呼吸道阻塞与血压和心率的波动有关，越来越多的研究表明睡眠障碍与心血管系统的改变关系密切 。睡眠呼吸暂停可通过体循环压力升高和胸腔内负压增大的联合效应增加左室后负荷。胸腔内负压可增加包括主动脉、肺血管床和心室在内的胸腔内血管跨壁压，引起心室壁张力和心肌耗氧量增加，这些血流动力学波动是由交感神经和副交感神经失衡引起的，最终导致心血管系统自主调节功能改变 。

在反复的呼吸暂停期间，典型表现为最初的副交感神经活跃引起心率和血压降低，然后随着气道逐渐恢复通畅，心率和血压升高 。OSAS相关的血压激增涉及不同的病理生理学机制，主要观点是：周期性缺氧刺激颈动脉体化学感受器，高碳酸血症主要作用于脑干的中枢化学感受器及肺牵张感受器，二者均可导致交感神经活性增加，引起血管收缩，血压持续升高，最终导致不良心血管反应 。停止OSAS治疗后，不仅会出现OSAS症状复发，还会出现血压激增和儿茶酚胺分泌增加 。

2.2　血糖和肾血管的变化

OSAS患者交感神经活性增强，睡眠期间由于间歇性低氧血症和睡眠结构紊乱的影响，进一步激活交感神经导致血糖波动及胰岛素抵抗。另外，高胰岛素血症使颈动脉体过度激活，导致交感肾上腺活性和血流增加，形成恶性循环，加剧糖代谢异常，引起血糖升高 。有研究表明，间歇性低氧血症还可以影响胰岛素敏感性、损伤β细胞功能，引起肝糖原输出增加及胰腺氧化应激反应，可使患者空腹血糖水平升高67%，糖耐量下降27%，同样可使血糖升高 。

OSAS患者体内肾素‑血管紧张素系统（renin‑ angiotension system, RAS）活性明显升高，其机制在于低氧血症对RAS的激活。众所周知，RAS的激活能够引起肾小球高滤过和全身性高血压，导致肾功能急剧恶化，此时患者如果积极接受治疗，肾小球滤过分数及肾功能能够得到显著改善 。夜间使用CPAP可降低24 h动态MAP，病情较严重的OSAS患者血压的降低有助于改善心血管不良事件的发生，显著改善患者预后 。最近研究也证实，CPAP可以纠正OSAS患者病理性交感肾上腺激活 。

2.3　心率变异性（heart rate variability, HRV）和压力反射敏感性（baroreflex sensitivity, BRS）的变化

睡眠呼吸暂停是HRV分析的独立风险因素，HRV的高频（high frequency, HF）代表副交感神经调节，低频（low frequency, LF）代表交感神经调节，低频与高频的比率（LF/HF）代表交感神经与副交感神经的平衡 。在病理性呼吸过程中，交感神经系统的活动会显著增加，引起LF/HF失衡，进而导致觉醒及血压上升、心率增快 。Cortelli等 研究发现，在OSAS患者中，BRS在苏醒和不同睡眠阶段时均明显受损，且BRS降低与白天过度嗜睡有关。经过短期或长期CPAP治疗可以逆转OSAS相关的BRS降低和LF/HF升高。在一项比较双侧颈动脉体瘤切除患者和健康对照组患者的研究中发现，在清醒、睡眠第一阶段和快动眼睡眠期间，HRV中的LF明显降低，表明了压力感受性反射功能受损，但两组中与睡眠相关的心率变化差异却没有统计学意义，这表明睡眠对心率的影响可能是通过非压力感受性反射介导的中枢途径产生的 。

3.1　呼吸系统

气道平滑肌张力主要由副交感神经系统控制，由于部分或完全的气道阻塞，OSAS患者在每一次呼吸暂停时均表现出迷走神经张力增加。Alkhalil等 的研究表明，与正常人相比，哮喘患者的OSAS患病率更高，这表明不能单纯将ANS功能障碍作为OSAS患者支气管狭窄的主要原因，也可能是呼吸道的慢性炎症发挥的重要作用。Wang等 研究也显示，在一组慢性阻塞性肺疾病患者中，伴有OSAS患者的支气管肺泡灌洗液中TNF‑α和IL‑8水平较高，CPAP治疗可减弱这种变化。此外，OSAS患者在就诊期间表现出“口干”的症状，可能是由于唾液腺损害或者ANS功能失衡所致。研究表明OSAS治疗可以改善“口干”症状 ，但很难区分这种改善是由于ANS平衡的恢复，还是其他原因引起的。目前，尚缺乏OSAS患者“口干”症状是由ANS功能障碍引起的直接证据。另外，非甾体抗炎药一直是扁桃体切除术后的有效镇痛药物之一，但关于其使用后的并发症尚有争议，最近有荟萃分析认为其镇痛的同时可能增加术后出血的风险 。

3.2　消化系统

ANS对胃肠道具有重要的作用，主要影响其运动和分泌功能的调节。OSAS患者可以表现出胃酸分泌改变，一项荟萃分析结果显示，胃食管反流病在OSAS的病理生理中可能起着至关重要的作用，OSAS可能与胃食管反流病患者的年龄、性别、BMI、乙醇或巴雷特食管有关 。但现有研究并未讨论肥胖症与OSAS对胃酸反流的影响，因肥胖症与交感神经冲动增加有关，当OSAS和肥胖症并存时，很难区分ANS功能的改变是由前者还是后者所致。因此，OSAS患者术前应做到绝对的禁饮禁食，防止增加术中及术后的反流误吸风险。

3.3　泌尿系统

膀胱受ANS控制主要表现为尿液储存及排尿规律的变化，OSAS患者表现出这种调节作用的功能障碍：在一项研究中，与对照组（怀疑有睡眠障碍但多导睡眠图显示正常）比较，OSAS组患者的膀胱过度活跃并伴有急迫性尿失禁 。Margel等 研究也显示，CPAP治疗能减少OSAS患者的夜尿频率，提示ANS功能障碍在OSAS患者异常的泌尿系统症状发生机制中发挥作用。

3.4　性反应

性反应是由交感神经、副交感神经和躯体神经协调介导的。在对401例接受多导睡眠图检查的男性患者进行横断面分析时发现，呼吸暂停低通气指数> 5的OSAS患者中，15项经过验证的国际勃起功能指数问卷结果显示，69%的患者被诊断为勃起功能障碍 。Yilmaz等 研究表明，女性OSAS患者也存在性反应障碍。但Pascual等 研究证明，经过CPAP治疗后，尽管性满足感有所提高，却不能使勃起功能得到明显改善。

与未被诊断为OSAS的患者相比，需要接受手术的OSAS患者围手术期出现并发症的风险更高。识别OSAS高危患者并对其进行有针对性的围手术期预防和干预将有助于减少此类患者围手术期并发症的发生。

ANS失调的改善在OSAS高血压患者的管理中发挥着重要的作用，血压在基线水平时表现出交感神经冲动增强并引起心率升高的患者，经过OSAS治疗后，血压会降低，如果是病态肥胖的OSAS患者，无创血压监测不可靠或由于技术原因不可行，可能需要置入动脉内导管检测动态血压 。除高血压外，ANS功能失调还会引起心律失常，Zhao等 研究显示，OSAS增加了普通人群的心房颤动的风险，而且OSAS的严重程度越高，心房颤动的风险越高。在OSAS伴心力衰竭患者中交感神经支配优势增强，交感神经过度兴奋也可能引起机体HRV下降，下降的程度与OSAS病情的严重程度呈正相关。然而，ANS失调对OSAS心力衰竭患者的预后作用仍需进一步研究。

ANS功能失调除了与动脉血压升高有关，也与OSAS其他临床症状（如日间过度嗜睡）的发展有关，这对临床医师是一个挑战，因为这些改变是不容易预测的，并且通常与OSAS的严重程度无关。Lombardi等 根据睡眠潜伏期测试客观量化地诊断日间过度嗜睡（excessive daytime sleepiness, EDS），随机将OSAS患者分为伴或不伴EDS组，结果发现EDS组患者的BRS较低，不同睡眠阶段HRV的LF/HF降低，这一结果说明，压力感受器反射的传入信号能够影响觉醒期间的警觉水平。EDS可能是中枢神经系统对睡眠呼吸障碍的非稳态反应，反映脑电图无法检测到的自主唤醒。因此，对于伴有OSAS的手术患者，应更加关注拔管后在麻醉恢复室及病房的生命体征监测，尤其是SpO2连续监测，防止发生术后低氧血症，一旦发生低氧血症，可将患者置于侧卧位或俯卧位以解除阻塞，CPAP可用于辅助通气和缓解气道塌陷 。

OSAS筛查工具可以帮助医师建立降低围手术期并发症风险的策略 。围手术期CPAP治疗可显著降低中、重度OSAS患者术后呼吸暂停低通气指数，改善血氧饱和度，降低心血管不良事件的发生率 。麻醉和睡眠医学学会关于成年OSAS患者术前筛查和评估指南指出，病态肥胖合并心脏并发症的OSAS患者在进行手术之前，麻醉医师必须向患者及家属解释临时/永久性气管切开术的必要性 。

OSAS最佳的术后管理应包括持续有规律的CPAP、多模式镇痛策略、避免仰卧位，以及谨慎的静脉输液。补充氧气不能取代患者常规的气道正压治疗，应谨慎使用，以避免通气不足和高碳酸血症恶化的风险，鼓励使用有目标性的连续SpO2监测 。2018年麻醉和睡眠医学学会关于成年OSAS患者术中管理指南建议，采用区域麻醉技术（如果适用）和多模式止痛方案是良好的疼痛管理选择 。最近有研究表明，对于行扁桃体腺样体切除术的重症OSAS患儿，使用加巴喷丁超前镇痛能够有效缓解术后疼痛，减少阿片类药物的使用量，进而减少阿片类药物相关的不良反应 。

ANS与睡眠启动、维持和中断密切相关，当睡眠中断变得频繁或慢性时, 可能导致ANS功能障碍。短期内这种ANS功能障碍可能导致交感神经驱动增强和过度觉醒，进一步加重睡眠障碍，而长期的自主功能损害可能诱发其他疾病，甚至导致死亡。因此对于OSAS患者引起的交感神经系统的改变，很难就OSAS患者的某些临床症状（如支气管扩张/收缩或瞳孔直径改变）来确定是ANS的整体功能障碍还是部分功能障碍。而且，很多OSAS相关的并发症与ANS功能失调的程度有关，其指标可以代表睡眠质量受干扰的潜在标记。因此，需要更多的证据来更好地表征睡眠呼吸障碍在短期和长期内对ANS的影响，进而指导临床医师对于OSAS患者的有效干预及围手术期管理。