为什么打完肉毒素很快失效甚至无效？

肉毒素在医疗美容领域的应用已经有三十年的历史了，但在实际应用中，有些求美者可能会遇到效果不佳或代谢期仅有一两个月的情况，咨询他们自己的医生，却被告知因为自己是“原发性抵抗”人群，所以效果维持极短，事实真的是这样吗？

本文，我将会综合自己的经验，文献案例，权威共识等多方资料来全面的分析。

目前，在临床上绝大多数肉毒毒素治疗案例的疗效是确切的， 但也有极少数病例应用肉毒毒素治疗无反应，故而有部分学者提出了“肉毒毒素抵抗”的说法。

目前，所谓的肉毒毒素抵抗分为两类：原发性抵抗和继发性抵抗。

原发性抵抗

肉毒毒素主要通过阻断神经-肌肉接头处的乙酰胆碱释放而阻断兴奋传递， 引起肌肉松弛麻痹， 起到“化学去神经支配效应”。首次注射肉毒素疗效差甚至无效被称之为肉毒素“原发性抵抗”。

研究发现影响原发性抵抗的因素包括：不明确的诊断、不正确的目标肌肉选择、药物剂量不足、药效降低（储存运输不当）。另外，可能还包括抗体形成（已存在抗体或幼年时期肉毒毒素慢性暴露）、 毒素间交叉反应（如破伤风毒素）、受体异常。

Albanese 等在肉毒毒素治疗颈肌张力障碍专家共识（2015 年）中将未从第一次治疗中获益的患者称为原发性抵抗，认为出现该情况时，医生应首先应明确诊断及查找病因。

该共识指出，在诊断明确的基础上考虑的主要影响因素是剂量不足或目标肌肉选择错误，剂量不足与不恰当的目标肌肉选择常伴随发生。

Jinnah 等对35 例原发性抵抗患者的原因进行了分析，发现其中 14例原发性抵抗患者主要由注射剂量不足导致，另有 13例患者则因目标肌肉选择不当导致疗效不佳。

值得注意的是，在注射剂量选择时，还应评估不同 A 型肉毒毒素药物（Dysport、Botox）或 A、B 型肉毒毒素之间的效价， 正确进行剂量换算有利于减少肉毒素毒抵抗发生几率。

除上述因素外， 由于存储或运输不当所致的药效降低也是原发性抵抗影响因素之一。

继发性抵抗

由于神经突触末梢的再生会产生新的乙酰胆碱，导致肉毒毒素的效应在治疗后 3～6 个月消失。

因此肉毒毒素只能暂时缓解症状，若需维持疗效需重复注射。部分受试者首次注射肉毒毒素有效，但第二次或后续的重复注射部分甚至完全无效被称之为肉毒毒素“继发性抵抗”。

关于继发性抵抗的文献报道明显多于原发性抵抗。

为什么会产生抵抗？

肉毒毒素的本质是蛋白质，重复注射外来蛋白质会激发机体的免疫反应，也可能增加抗体形成的风险，中和抗体的形成被认为是产生肉毒素抵抗的重要原因之一。

因此，理论上对人体注入肉毒毒素可产生抗体，重复注射可导致疗效不佳。

然而， 许多肉毒毒素抵抗的患者体内并不能检测到中和抗体,。

Fabbri 等对包括 8525 例患者在内的61 项研究进行回顾性分析，中和抗体发生率为53.5%。其中，肌张力障碍患者抗体发生率最高，约为 20%，表明接近一半的继发性抵抗患者体内没有产生中和抗体。

Mohammadi 等在对 207例 A 型肉毒毒素治疗痉挛性斜颈患者长达 14 年的随访观察，仅监测到不足 2%患者产生了中和抗体，证实了 A 型肉毒毒素治疗的长期有效性和安全性。

肉毒毒素不论是在面部美学还是肌张力增高性疾病的应用中，其中和抗体发生率均不高。

考虑到目前抗体检测技术灵敏性与敏感性方面的局限性，抗体阳性检测率可能不完全准确，很难评估其确切影响，至少，目前并无确切的证据表明在排除其他因素之前就单纯的认为注射肉毒毒素失效是中和抗体的影响。

与传统的 A 型肉毒毒素药物相比， 德国的A 型肉毒毒素（Xeomin 台湾译作：西玛）拥有相对低的抗原性，被认为产生抗体致肉毒毒素抵抗的可能性较小，甚至可以改善那些对传统肉毒毒素已产生抵抗者的临床疗效，且具有长期有效性。

同样，这也并不能表明Xeomin就完全不会出现肉毒毒素抵抗。

若不是抵抗因素导致的效果不佳，那么医生注射是否存在问题？

人为因素

在人为因素方面，主要有以下几种可能可导致效果不理想的情况：

注射剂量

①剂量不足：

Rzany 等在关于 A型肉毒毒素美学应用专家共识中提出，在肉毒毒素的美学应用中，中和抗体的发生并不是导致原发或继发性肉毒毒素抵抗的常见原因，最常见原因是绝对或相对剂量不足。

一般来说，对 A 型肉毒毒素很少发生肉毒毒素抵抗，在完全无效的情况下，剂量不足就是首要考虑的因素。

②累积注射剂量：

有学者对 4 例接受 A 型肉毒毒素面部除皱后发生继发性抵抗的患者进行回顾性研究，确认诱发继发性抵抗的危险因素包括追加注射（2 例）。对已发生抵抗的患者，大量的补充注射可能会一定程度上会增加抗体形成的风险。这可能和累积的注射剂量有关。

注射部位或技术差异

不正确的注射位点往往是导致肉毒毒素抵抗的原因之一。

Sternick 和 Pitanguy报告了 5 例肉毒毒素注射治疗额纹患者因为定位不准确导致肉毒毒素抵抗。在必要时可借助肌电图或超声引导来选择目标肌肉并加以调整剂量。

对于运动障碍的患者，若注射部位过多也可能导致肉毒毒素抵抗。另外，注射方法选择错误同样影响患者对肉毒素的反应。

注射间隔时间

有学者报告注射间隔短是肉毒素抵抗重要因素之一。

注射间隔时间越短，出现肉毒毒素抵抗的可能性越大。但也存在部分患者在初次治疗后的2～4 周行再注射仍有治疗反应。注射间隔对继发性抵抗的具体影响仍需临床进一步研究。

总结

从我自己的经验来看，五年前我第一次注射肉毒素用于改善我的抬头纹时，当时选择是Botox，结果却发现，注射后，不到一个月时间，问题依然存在，没有看到任何改善，而我当时选择了50U，这说明剂量没多大问题，而产品也完全可以保证是没问题的。

后来等待半年后再次注射时选择了不同的医生来做，我们沟通了我面部眉骨的问题，眼部肌无力等细节问题，后来确认第一次注射是因为当时我的医生对我肌肉神经注射位置判断错误导致效果不佳，这次注射后效果维持了6个多月。

因此，注射前严格的判断患者面部神经肌肉位置，判断患者的肌肉动力因素都是非常必要的。

从文献回顾来看，多数情况下，患者在肉毒毒素治疗中出现所谓的抵抗，往往需要先从操作医生的主观因素角度来考虑，其次考虑患者的自身情况，考虑药品的运输管理因素，最终才是去衡量是否属于概率极低的抵抗因素。

此外，由于抗体检测技术的局限性及不同检测方法间的灵敏性差异，中和抗体对肉毒毒素抵抗的确切影响在未来有待进一步研究论证。

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