干扰素α治疗的慢乙肝，甲状腺功能异常与HBsAg清除相关

编者按：有研究显示，IFNα治疗慢乙肝患者过程中甲状腺功能异常的发生率约为4.9%。甲状腺功能异常的慢乙肝患者是否能用干扰素α（IFNα）以及IFNα治疗期间发生甲状腺功能异常的患者是否可继续治疗是IFNα治疗过程中比较受关注的不良反应相关问题。《慢性病毒性肝炎患者干扰素α治疗不良反应临床处理专家共识》建议在IFNα治疗前有甲状腺功能异常者应进行相应治疗，待得到有效控制后开始IFNα治疗。然而甲状腺功能异常并不是IFNα治疗的绝对禁忌症。对于在IFNα治疗过程中出现的可控制的甲状腺功能异常者可以继续IFNα治疗，不能控制的甲状腺功能亢进者需终止IFNα治疗。此外，关于甲状腺功能异常对IFNα治疗的影响以及最终结局都是未知的。

近日，南方医科大学南方医院的彭劼教授发表最新研究发现：甲状腺功能异常并不是IFNα治疗慢乙肝患者的绝对禁忌症，且与HBsAg清除相关。

研究方法

对2010年12月至2017年12月在南方医科大学南方医院使用IFNα治疗 (IFNα或PEG IFNα) 的慢乙肝患者进行了回顾性研究。收集治疗前和治疗中不同时间点 (开始治疗后12、24、36、48周) 甲状腺功能指标、生化指标、HBV感染标志物和病毒载量。在基线和IFNα治疗期间分析甲状腺功能。

甲状腺功能异常分为以下5种类型：甲状腺功能亢进、亚临床甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退和单指标异常。

患者基线

在2010年12月至2017年12月期间接受IFNα治疗的慢性乙型肝炎患者共342人 (男性248例；平均年龄28.32岁)。IFNα治疗前，270人（78.9）甲状腺功能正常，72人 (21.1%) 甲状腺功能异常。其中甲状腺功能亢进症 (n = 2, 2.78%)，亚临床甲状腺功能亢进症 (n = 23, 31.94%)，甲状腺功能减退症 (n = 1, 1.39%) 亚临床甲状腺功能减退症 (n = 1, 1.39)，甲状腺单项指标异常 (n = 45, 62.50%)。

研究结果

IFNα治疗过程中甲状腺功能异常的发展

在基线时甲状腺功能正常的270例患者中，69例 (25.6%) 在IFNα治疗期间出现甲状腺功能异常。16例出现甲亢 (5.9%)，其中5人停止IFNα治疗（干扰素治疗时间 < 48周）。3例接受了抗甲状腺药物后甲状腺功能恢复正常；另外13名受试者未接受此治疗，但在IFNα治疗结束后甲状腺功能恢复正常。

4例出现甲减 (1.5%)，尽管这些人都没有服用抗甲状腺功能减退药物，但在IFNα治疗结束后，他们的甲状腺功能恢复正常。

在IFNα治疗12周后，1例发展为桥本甲状腺炎，但没有给予甲亢药物治疗。24周后停用IFNα，继续给予丙基硫氧嘧啶3个月，直至甲状腺功能恢复到正常。在随访期间，甲状腺功能保持正常，这例患者表现出良好的病毒学应答和HBsAg清除。

另外亚临床甲状腺功能亢进症17例 (6.3%)，亚临床甲状腺功能减退症6例 (2.2%)，单指标异常25例 (9.3%)。这些患者均未接受甲状腺功能异常的药物治疗。

基线时72例甲状腺功能异常的患者在IFNα治疗后无患者出现严重的甲状腺功能异常。11例甲状腺功能意外恢复正常，而61例的甲状腺功能异常持续存在。

72例治疗前甲状腺功能异常的患者在IFNα治疗期间甲状腺功能的变化

甲状腺功能异常与更好的治疗结局有关，且与HBsAg清除独立相关

72例基线时甲状腺功能异常者和69例治疗期间甲状腺功能异常者被纳入甲状腺功能障碍组 (n = 141)，治疗前后甲状腺功能均正常的201例则为甲状腺功能正常组，甲状腺功能异常组的年龄显著高于甲状腺功能正常组，但治疗后甲状腺功能异常组的HBsAg水平则明显较低 (P = 0.035)。性别、基线HBsAg水平、HBeAg阳性率、HBV DNA水平、ALT、治疗时间及早期中断IFNα治疗的发生率上两组均无显著性差异。

比较两组的IFNα治疗疗效发现，甲状腺功能异常组的HBsAg低水平（< 205 IU/mL）的比例以及HBV DNA转阴率均显著高于甲状腺功能正常组。甲状腺功能异常组的HBsAg清除率高于甲状腺功能正常组，但无显著差异。

多因素分析发现，甲状腺功能异常与HBsAg清除独立相关 (OR = 4.945, 95%CI = 1.325-18.462, P = 0.017)。

肝霖君有话说

IFNα治疗前后甲状腺功能异常是临床中非常受关注的问题。本研究是首个报道甲状腺功能异常与IFNα治疗疗效相关性的研究，从研究结果发现甲状腺功能异常并不是IFNα治疗的绝对禁忌症，且甲状腺功能异常与HBsAg清除独立相关。当然还需要更多大样本量的前瞻性研究或多中心研究来验证。这也给IFNα的临床应用提供了新的参考和依据，对于甲状腺功能异常有了更多的处理经验。

参考文献：

Luo W, Wu S, Chen H, et al. Thyroid dysfunction is associated with the loss of hepatitis B surface antigen in patients with chronic hepatitis B undergoing treatment with alpha-interferon[J]. J Int Med Res, 2021, 49(6): 3000605211025139.