全癌标志物让老百姓都负担得起早筛产品成为可能

2021
07/22

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早筛网
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我们需要练好“内功”,真正做出为老百姓解决问题的产品。

《癌症早筛KOL100》系列专访   

第31期



受访嘉宾简介:于文强 教授 


博士,博士生导师 ,复旦生物医学研究院高级PI;长江学者特聘教授;复旦大学特聘研究员,国家 “973”计划“染色质解码的基础及医学应用基础研究”项目首席科学家。主要从事肿瘤DNA甲基化检测和细胞核内miRNA激活研究。 1989年毕业于第四军医大学获医学学士学位,2001年在第四军医大学获博士学位,2001-2007年在瑞典Uppsala 大学和美国Johns Hopkins大学博士后。2007年11月任美国哥伦比亚大学Faculty和 Associate Research Scientist。现任复旦大学生物医学研究院PI、研究员。研究成果发表在Nature,Nature Genetics, JAMA等国际期刊。


1. 您为什么选择从事甲基化这个表观遗传学细分领域的研究? 


与其说是我选择了表观遗传学,不如说是表观遗传学选择了我。我大学期间是学医的,大学毕业后从1989年到2001年一直在做临床医生,期间读完了博士。博士毕业后我选择了出国留学,是瑞典乌普萨拉大学的Rolf Ohlsson教授将我带到了表观遗传学研究领域。虽然上世纪30年代就已经出现了epigenetics这个词,但2000年以前全世界只有很少的科学家从事这个领域的研究,这是一个非常小众的研究领域。


2000年以后表观遗传学发展非常快,在二代测序技术出现以后DNA甲基化领域的进展可以说是突飞猛进。人类基因组计划完成后的20多年中,很多表观遗传学的研究计划已经完成或正在进行,让我们对生命有了更多的新认识。虽然说选择做DNA甲基化研究是巧合,但是它的魅力确实让我欲罢不能,我也一直非常喜欢做这个领域的研究,我希望能通过这些研究让我们对生命现象重新认识,为临床疾病的解决方案提供一些新思路。


2.甲基化水平与肿瘤的发生发展有何联系?各阶段的肿瘤甲基化修饰水平有何不同? 


目前的共识是肿瘤是全基因组DNA低甲基化,加上局部基因位置的高甲基化,所以没办法笼统地用甲基化水平的高低来衡量肿瘤的发生发展。我个人认为DNA甲基化水平和肿瘤是有关系的,从我们现在的研究结果来看,DNA甲基化在细胞身份转换方面可能发挥更大的作用,而这种细胞身份的变化可能对肿瘤的发生发展影响更大,所以从这个角度来讲在表观遗传学层面研究肿瘤发生发展的机制还有非常多的工作要去做。 


肿瘤的发生发展是很漫长的一个过程,每一个阶段某个基因的甲基化水平是高是低,目前没有定论,所以不应该关注整体甲基化水平的高低,而是应该看某一个具体位点甲基化水平的高低,另外肿瘤相关基因表达不仅和甲基化水平的高低有关系,也和甲基化区域的宽窄关系也很大。所以我认为不能用甲基化的水平高低来看肿瘤是否发生以及到了哪个阶段,但是用局部的甲基化修饰水平高低来辅助诊断不仅是可以的,而且特异性非常高。


3.“全癌标志物”和“泛癌标志物”的根本区别在哪?可以为肿瘤早筛提供什么参考? 


全癌标志物和泛癌标志物还是存在本质的区别,虽然它们都是在肿瘤诊断研究中出现的概念,大家都在探索能不能用一些简便的办法尽可能多的帮助人们发现肿瘤。


泛癌标志物的概念就是把多种单一癌症标志物放到一个大panel里,通过这个panel内所有基因的检测去判断是否存在癌症,是”多对多”的关系,也就是用多种肿瘤标志物放在一起诊断多种肿瘤,本质上是用多种标志物诊断多种肿瘤。全癌标志物是一个全新的概念,它基于肿瘤的共同特征,是我们在长期的研究中发现的,全癌标志物和泛癌标志物最大的不一样是只用一个或者两个的标志物也就是非常少的甲基化位点去诊断多种癌症。这个标志物是在目前研究的所有肿瘤中都存在的甲基化,是“一对多”的关系。 最初我们是在肝癌中发现了这种甲基化,后来我们在其他17种肿瘤细胞中验证时都发现这种甲基化的存在。


我们认为全癌标志物和泛癌标志物最本质的区别是全癌标志物在肿瘤的认知上强调肿瘤的共有特征,一个标志物可以诊断多种肿瘤。我也希望我们能够抓住全癌标志物这个切入点,找到所有肿瘤可能的发病机制,而从肿瘤共同特征出发研究肿瘤的发生发展是一个非常重要的方向。 另外,全癌标志物和泛癌标志物的检测方法是大不一样的,泛癌标志物的检测无法通过除二代测序以外的方法去做,而全癌标志物只有一个或两个甲基化位点,我们就可以把检测方法做得非常简单,比如荧光定量PCR检测。 我们认为的早筛是在肿瘤还没有发生的时候能够做到有效筛查,全癌标志物目前用于早筛至少可以做到将宫颈癌在癌前病变阶段或者是高级别瘤变的阶段筛查出来,可以帮助医生及早地采取措施进行干预,把宫颈癌消灭在癌前病变状态。


4.您和团队研发的导向定位测序(GPS)及分析软件已经获得专利,这套系统对于肿瘤/癌症的异质性是如何鉴别和溯源的? 我们用了将近九年的时间才把GPS定位测序研发出来,也经过了验证,但是一个方法和技术要想真正发挥作用,优化是必不可少的,我们对GPS进行了非常多的优化,让GPS能够达到比较高的准确度;我们也把分析软件改进了三版,正是因为分析方法和软件的改进,让我们的甲基化检测方法更有优势。GPS在对样本进行甲基化检测的过程中可以同时拿到肿瘤基因突变信息和表观遗传信息,将这两者结合起来就可以实现肿瘤异质性的溯源,但是目前来说检测成本比较高。 


5.导向定位(GPS)测序与全基因组 DNA 甲基化检测 “金标准”的重亚硫酸盐测序(WGBS)相比,技术手段有何不同?优势在哪? 相对传统的基因甲基化技术来说,GPS是一个更为精准的检测方法,精准指的是准确率高以及能实现精准定位。WGBS在基因甲基化过程中会出现很多问题,最早的有效率只有29%,在大部分区域,特别是低甲基化区域,WGBS定位是不准确的,导致后续的甲基化检测准确率得不到保证。GPS能解决定位不准确的问题,我们使用二代测序、双端测序技术,让基因的一端保持基因组序列的原状,在这个过程中GPS可以实现准确的定位。GPS能够提供更全面的DNA甲基化检测方案,让我们对全基因组以及表观遗传学有一个全新的认识,去发现别人发现不了的东西。


 6.全基因组DNA甲基化检测在疾病全程管理的每个阶段能发挥怎么样的作用? 


如果能够在肿瘤全流程做DNA甲基化的检测,无疑会让我们对肿瘤以及肿瘤类型有更深入的了解和判断。但是目前检测成本太高,我们寄希望于二代测序的价格能进一步降低,我们就能对更多的肿瘤及不同的肿瘤亚型进行甲基化的检测。当数据足够多时,我们就可以对不同阶段的病人做预判。对肿瘤的疗效评估、复发监测等都会有非常重大的意义。


7.全基因组DNA甲基化检测和传统甲基化检测手段的优缺点在哪?全基因组DNA甲基化检测用于肿瘤早筛的前景如何? 


全基因组甲基化检测有优势有劣势,它需要检测位点太多,检测成本很难控制,老百姓也消费不起。对一些已经高度怀疑的肿瘤类别进行早期判断时,传统的基因甲基化检测手段更合适,因为全基因组甲基化需要检测几百个上千个位点去解决问题,而传统的甲基化检测模式只需要检测几个,成本是可控的。  


目前来说全基因组甲基化用于早筛成本太高,如果能把检测成本降下来,普及率肯定会更高。


8.基因甲基化检测能否与其他组学结合用于肿瘤早筛?目前难点在哪? 


答案是肯定的,因为我们最终的目标是把病人的问题搞清楚,从这个出发点,DNA甲基化可以和其他任何方法结合,而且也是非常好的解决方案。


拿宫颈癌举例,女性的一生有80%概率会感染HPV,但只有10%-20%的病人会逐步发展成宫颈癌。目前宫颈癌的筛查有HPV、TCT等多种手段,但只能查出是否存在HPV感染,这会让病人很焦虑,尤其是高危人群;另外TCT筛查比较依赖医生的经验,敏感性、特异性只有50%左右,所以即使HPV检测和TCT结合,依旧会造成很多漏诊,所以在宫颈癌的特异性检测方面全癌标志物是非常有优势的。鉴于我们的最终目标是为患者服务,只要用我们基因甲基化检测方法和任何一种方法结合起来能够把疾病的筛查变得更准确,那将是十分有意义的。


在这个过程中全癌标志物的检测起的是一个定心丸的作用。如果其他组学检查出一些无法定性的标志物或者位点时,进行DNA甲基化检测就能给出一个答案,而不是让问题陷入僵局,徒增患者焦虑。


9.目前您的全基因组DNA甲基化检测研究取得哪些进展?您和您的团队下一步的科研布局是什么? 


从我们的角度讲,我们已经发现了全癌标志物,同时我们也发现了MBS、MeGDP等这些很重要甲基化新特征,让我们对肿瘤的发生发展有了全新的认识,我们希望我们的研究能对肿瘤有全面的了解,给出全方位的解决方案。  


下一步我们将从全癌标志物、肿瘤的全局出发,研究为什么肿瘤会发生这个位置的甲基化,当这个问题弄清楚之后,也许能够明白肿瘤发生发展的本质。也希望未来我们能围绕全癌标志物做一些前沿的研究,去引领这个领域的发展,而不是只跟着国外的研究热点走。


10.您对肿瘤早筛的现状和前景是如何看待的?  


早筛市场前景非常广阔,因为肿瘤早期筛查是非常必要的。我国的肿瘤的发病率和死亡率比欧美国家高,欧美国家有一套自己的筛查方法,我国要把肿瘤的发病率和死亡率降下来,唯一的途径是进行肿瘤的早期筛查。比如宫颈癌,如果能在癌前病变的高级别阶段把它筛查出来并且采取措施,就能显著降低宫颈癌的发病率和死亡率。


我们认为我们有很多好的技术方法,但是为什么老百姓的接受度并不是很高。习主席说打铁还需自身硬,如果一个产品或技术只能在实验室条件下或者在严格的限制条件下才能得到好的结果,不能保证真实场景下的稳定性和准确度。所以早筛要想得到普及,筛查技术的改进和升级是必不可少的;我们应该客观的面对自己的数据,客观的看待产品的优缺点,踏踏实实做产品,这样老百姓的接受度和认可度才会更高。 


我们需要练好“内功”,真正做出为老百姓解决问题的产品,另外,适合中国早筛现状的产品应该是普惠的,让早筛成为一个老百姓负担得起的支出,人们才愿意主动去筛查,早筛的市场潜力才会被激发出来,才能实现行业的长足发展。在这一点上,全癌标志物是有这个潜力的,我们也要努力去做,希望我们所做的研究能够为降低我国肿瘤发病率做出自己特有的贡献。

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关键词:
标志物,甲基化,宫颈癌,基因组,DNA,遗传学,肿瘤,检测,表观,筛查

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