开发难溶性药物无定型固体分散体的思考——无定型药物的制备

2021
07/21

+
分享
评论
新阳唯康
A-
A+

通过控制无定型的形成,以保证药物的最终成品性质

95511626742515920

由于大部分候选化合物在生物药剂学分类系统(Biopharmaceutical Classification System,BCS)中属于BCSⅡ类、BCSⅣ类,其低水溶性增加了其作为药物开发的难度。低水溶性或低溶出率可导致药物生物利用度低,严重影响药物临床药效的发挥,为了应对这一趋势,评估提高口服生物利用度的方法已经在制剂开发计划的早期成为常规流程。在此背景下,无定型固体分散体 (ASDs) 已成为提高生物利用度的首选技术之一。

无定型药物处于高表面自由能的无定形态,在储存过程和溶出过程中易于向结晶态转变从而丧失相应制剂优势。同时,在正常的制药过程中,也可能有意或无意形成无定型杂质,但这些无定型特性也可能产生不利的影响。因此,针对无定型物质的研究是十分必要的:通过控制无定型的形成,以保证药物的最终成品性质。

无定型产品的性能

无定型相对于结晶形态会呈现出其无序状态独有的特性。比如,无定型的表观水溶性远高于结晶形态。通过过饱和溶液中的溶质将开始结晶,在达到动力学平衡后,溶解度会有非常显著的提高(通常是10倍以上),因此利用无定型可以显著改善药物的生物利用度。其次,由于无定型的结构无序性,无定型物质的机械性能与结晶态也有明显差异,实验发现,在某些条件下,无定型药物的粉末形成的压片相较于结晶状态的压片更脆。另外,无定型具有非常强的吸水性,在普通环境中,无定型会比结晶形态吸收更多的水分。

通常,上市的无定型固体分散体是指药物以无定型分散于固体载体中所形成的单一均相分散体系,其无定型药物相较于晶态药物具有更高的表观溶解度,同时固体载体对药物的分散作用能增大药物的溶出表面积,改善难溶性药物的溶出速率,进一步提高其口服生物利用度。

无定型制备技术

形成无定型的途径包括溶剂蒸发、加入反溶剂后快速沉淀、冷冻干燥、喷雾干燥等。通过热熔挤出、熔融骤冷、机械研磨、水合物脱水等可以从固相条件中制备无定型。此外还有气相沉淀法,直接由气相中制备无定型。制药过程中通过机械应力等(研磨、微粉、湿法造粒)也会使结晶晶体完全或部分变成无定型。

目前,用于制造无定型的最普遍的技术是喷雾干燥和热熔挤出,在上市的20多种无定型药物中,有70%是通过这些技术生产的。

55801626742561498

表:喷雾干燥与热熔挤出技术的优势与挑战

应用展望

与结晶型药物相比,无定型药物具有溶解度高、溶出速率快、生物利用度高等显著优势,对于改善难溶性药物的水溶性和生物利用度有显著意义。

然而,无定型与生俱来的稳定性问题势必造成研发的壁垒以及后期质量控制的风险。通过系统性的研究能够在早期开发过程中排除风险,从而得到最佳的制备方式及质量控制方法,提高产品开发的成功率。

参考文献:

[1] Seok, S.H., Kim, JY., Park, CW. et al. Solid-state characterization and amorphous form identification in a small molecule. J Therm Anal Calorim (2021).

[2] Lian Y. Amorphous pharmaceutical solids: preparation, characterization and stabilization.[J]. Cheminform, 2001, 48(1):27-42.

[3] Vranić E. Amorphous pharmaceutical solids. Bosnian Journal of Basic Medical Sciences. 2004 Jul;4(3):35-39. DOI: 10.17305/bjbms.2004.3383.

[4] Ping Gao. Amorphous Pharmaceutical Solids: Characterization, Stabilization, and Development of Marketable Formulations of Poorly Soluble Drugs with Improved Oral Absorption.[J].Molecular Pharmaceutics,2008,5 (6):903-904.

END

本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
难溶性,分散体,溶解度,BCS,结晶,无定型,固体

人点赞

收藏

人收藏

打赏

打赏

我有话说

0条评论

0/500

评论字数超出限制

表情
评论

为你推荐

推荐课程


社群

精彩视频

您的申请提交成功

确定 取消
剩余5
×

打赏金额

认可我就打赏我~

1元 5元 10元 20元 50元 其它

打赏

打赏作者

认可我就打赏我~

×

扫描二维码

立即打赏给Ta吧!

温馨提示:仅支持微信支付!