一个新药的仿制,给肝硬化、心衰、多囊肾患者带来福音!

2021
07/20

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李青天津市泰达医院
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对肝硬化腹水、心力衰竭、严重水肿及多囊肾患者而言,托伐普坦仿制药的上市就是一个福音。


天津大学泰达医院 | 李青


“我这种肾病还有什么好办法吗?”上周门诊,一个多囊肾患者刚一坐下就迫不及待的问我。我告诉他,有,但价格较高。


这个患者37岁,20岁发现多囊肾。因为他有文化,而且也目睹了父亲的悲剧,所以发现疾病后一直严格的控制血压。


但这个病就是这么难缠,尽管从没有间断治疗,现在的肾脏还是比正常人肿大一倍,而且血肌酐已经升高,肾功能已经下降。他来门诊找我,就是想了解还有没有更好的治疗方法。


 
 


我推荐他用托伐普坦。多囊肾是一种常染色体显性遗传病,多在成人发病,我国多囊肾的平均发病年龄为39.5岁,但儿童期也可以发生,发病年龄越早,往往病情越重。


多囊肾主要表现为两个肾脏出现多个大小不一的囊肿,而且越长越大,正常肾组织受到囊肿挤压越来越萎缩,肾功能逐渐下降,并出现高血压,最后发展为尿毒症,多囊肾是导致尿毒症的第四大原因。


不仅仅肾脏发生囊肿,其它实质性脏器比如肝脏、脾脏、胰腺、甲状腺等也可以发生多个囊肿,还可出现颅内动脉瘤。严重者青年期就去世了,轻者可活过60岁,但据统计,60岁以上患者半数发生尿毒症。多囊肾患者常死于尿毒症和肾性高血压导致的心脑血管疾病。


 


多囊肾的发病率大约1/400到1/1000。按其遗传规律,可代代发病,男女患病几率均等。父母一方患病,子女发病几率50%。但约有40%的患者无家族遗传史,可能是患者自身基因突变所致。


尽管都是同样的疾病,但每位多囊肾病人的病情并不完全一致。有人六、七十岁还勉强生活,有人三、四十岁就已经尿毒症透析了。


这位患者的奶奶是多囊肾,因为肾衰去世,具体情况已经记不清了;他的父亲是个大货车司机,也是多囊肾,因为职业的关系,经常开夜车,比较辛苦,发现高血压后也不认真对待,结果37岁那一年因为急性心梗去世。


他的姑姑现年65岁,多囊肾,目前透析;他的弟弟36岁、姑姑的儿子38岁也都患病,目前高血压、肾衰,还没有透析。他的儿子没敢检查。


多囊肾是一种遗传病,一旦携带遗传基因,躲是躲不过去的,只能采取健康的生活方式,科学的服用药物,以延缓病情的进展。


 



下列的生活方式,能延缓疾病的进展


1、大量饮水:


建议多囊肾患者每天的饮水量4000ml左右,保持尿量在2000~2500ml。特别推荐饮用加柠檬汁的温水。


大量饮水的目的是降低血浆中血管加压素的水平,可以抑制囊肿的“生长”,并能够减少患者泌尿系统结石的形成。


然而,过多的饮水量,对心衰和肾衰患者是有害的,所以应该根据病人的病情确定饮水量。


2、少吃盐:


低盐饮食能保持较多尿量,减少肾囊肿增生及囊液分泌,并减少感染及结石发生,同时还能控制高血压和减轻高血压的损害。


3、多吃水果:


早期和中期多吃富含钾的水果(如桔子和香蕉),但晚期如果出现高钾血症,则必须限制高钾水果。


4、优质低蛋白饮食:


主要针对肾功能受损的患者。


5、忌食用含有咖啡因的食物和饮料:


比如巧克力、咖啡、可乐等,因为咖啡因加重细胞增殖及囊液分泌。


6、忌烟酒及辛辣食物。


7、早期患者无需限制体力活动。


当囊肿较大,应避免剧烈体力活动和腹部受创。


此外,还要进行科学的药物治疗。


 


多囊肾虽无治愈可能,但并不是说不能治疗。多囊肾的治疗原则是延缓疾病进展,控制并发症,改善生活质量。


几乎多囊肾患者都会出现高血压,而高血压会加重肾衰的进展。多囊肾患者的高血压有两大危害,一是加速肾功能恶化,二是导致心梗、脑梗、脑出血等心脑血管并发症。


而心脑血管并发症常是多囊肾患者的主要死因,所以控制血压是多囊肾最主要的治疗措施。


如果年龄18~50岁,而且肾功能较好,肾小球滤过率(eGFR)>60ml/min者,血压的控制目标是≤110/75 mmHg;否则,血压的控制目标≤130/ 80mmHg。


降压药物首选沙坦类或者普利类降压药,二者只能选一种;同时联合用药,首选的联合药物是氨氯地片和硝苯地平控释片等长效地平类降压药,其他可以联合的药物包括利尿剂、β受体阻断剂和α受体阻断剂。


原来除了药物控制血压之外,没有更好的药物可以选择。直到日本发明了一种新药托伐普坦,给多囊肾的治疗带来了新希望。


 


托伐普坦是血管加压素V2受体拮抗剂,作用于肾小管的皮质集合管V2受体,抑制肾小管对水的重吸收,促进水大量排出体外,因此有很强的利尿效果。2013年9月被批准用于治疗肝硬化腹水和肝源性水肿。


跟其他利尿剂不同的是,托伐普坦只排水,不排钠,所以也用于心衰患者的治疗,特别是伴有低钠血症的心衰患者,更是不二的选择。


后来研究证实,托伐普坦对多囊肾也有治疗作用。2014年,欧洲开始推荐托伐普坦治疗多囊肾,2018年4月,托伐普坦获美国FDA批准用于减缓成年急进性患者肾功能减退。


托伐普坦也是目前唯一被证实可以抑制囊液分泌、延缓囊肿增大的药物。


托伐普坦,通过拮抗V2受体,抑制cAMP激活液体分泌和刺激囊肿上皮细胞增生的作用,可抑制囊肿的生长,延缓肾衰的进展。一般用于年龄<50岁、肾小球滤过滤>45ml/min的患者,严重的慢肾衰使用该药已经没有意义。


一项大型三期临床试验表明:托伐普坦可以使肾体积生长速度减缓49%,使肾小球滤过率的下降速度放缓35%,而且对各阶段的多囊肾病人都有效。


该药已在欧盟、英国、日本、加拿大和韩国获批使用,主要用于控制高风险多囊肾的肾病进展。


 



一、托伐普坦的用药剂量和方法


起始剂量:45 mg,口服,晨起服用;间隔8 小时后再次服用15 mg,即每天60mg。


若患者耐受,剂量可增加30 mg至每天90 mg,间隔1周以上再增加30 mg至每天120 mg。剂量增加应根据患者的耐受程度。



二、托伐普坦用药注意事项


1、肾小球滤过率< 10 ml/min或透析者不建议使用。


2、无尿者禁用。


3、可能会引发肝损伤,具有基础肝病患者避免使用。


4、具有利尿作用,可导致脱水,服用期间应及时补充水分,避免脱水。


5、托伐普坦可导致脱水、增加血钠浓度。因此,服用托伐普坦前后应监测血肌酐和电解质浓度。


6、托伐普坦可能会导致高血糖。因此,糖尿病患者慎用。


7、托伐普坦可减少尿酸经肾脏排出,可诱发痛风。


8、与CYP450 3A4强抑制剂同时使用可增加托伐普坦作用效果,应禁止同时使用。


9、与P-糖蛋白抑制剂(一种化疗药)同时使用需减少用药剂量。


 



三、托伐普坦的副作用和禁忌症


托伐普坦主要的副作用是口渴、多尿、夜尿、头痛等,症状程度轻微到中度。4~6%的病人在服用托伐普坦后出现转氨酶增高。



托伐普坦的禁忌证

1、过敏。

2、肝酶升高/肝损伤。

3、孕妇。

4、母乳喂养。

5、高钠血症。

6、口渴感知、反应障碍。

7、血容量不足。



托伐普坦的停药指征

1、转氨酶升高超过正常值的8倍。


2、转氨酶升高超过正常值的5倍,持续时间超过2周。


3、转氨酶升高超过正常值的3倍,且总胆红素大于正常值的2倍。


4、转氨酶升高超过正常值的3倍,出现肝损伤症状。


 


说了这么多注意事项和禁忌症,其实都不是大问题。影响托伐普坦使用最大的障碍是价格。


日本的原研药在国内最初售价200元/片,现在降到了100元/片。按照推荐的用量,每天至少4片,还要长期服用。


如此高昂的价格,对家境宽裕的患者都不堪重负,何况对一家几代多人发病,甚至母子同时透析的多囊肾家庭,价格更是沉重的负担。许多患者就是因为药价而避而远之。


前一段时间我在网络接诊了一位来自深圳的多囊肾患者,深圳港大医院的医生给他处方每天9片托伐普坦,每天单这一种药物的费用就900元,这位深圳患者有点吃不消,于是网络上找到我。


根据指南上,香港医生的处方没有任何问题。可能这个药物在香港已经进入医保,患者只是承担很小的费用,所以香港的医生使用这个药物没有顾忌。但在大陆,该药还没有纳入医保,如此高昂的费用完全由患者个人负担,的确是个问题。


大陆的医生给患者用药,既要遵从指南,还要考虑费用。不过,恒瑞制药的托伐普坦仿制药已经上市,价格相当于进口药的一半,经济状况稍好的患者可以选择使用。


所以说,对肝硬化腹水、心力衰竭、严重水肿及多囊肾患者而言,托伐普坦仿制药的上市就是一个福音。


预计国家集中采购后,药价还会大幅度下降,普通多囊肾患者也可以享受特效药治疗了。


旧时王谢堂前燕,飞入寻常百姓家。


本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
托伐普坦,多囊肾,肝硬化,高血压,尿毒症,转氨酶

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