睡眠在ICU拔管后呼吸衰竭中的作用

背景：ICU拔管后的患者并不常规进行睡眠评估。然而，睡眠障碍可能改变呼吸功能，并可能促进呼吸衰竭。我们假设拔管后睡眠障碍可能与拔管后呼吸衰竭和再插管的风险增加相关。我们在法国Poitiers大学医院的内科ICU进行了一项前瞻性观察性队列研究。纳入拔管失败高危患者（> 65岁，有任何基础心脏或肺部疾病，或插管 > 7天）。排除插管小于24 h、有中枢神经或精神疾病、持续镇静、神经阻滞剂或不合作的患者。在拔管后（包括夜间）通过多导睡眠监测评估睡眠。主要目的是比较拔管后发生呼吸衰竭或需要再插管的患者与其他患者的睡眠。

结果：在3年期间，52例患者完成多导睡眠监测，其中12例(23%)发生拔管后呼吸衰竭，8例(15%)需要重新插管。其中睡眠不典型10例(19%)，无深睡眠15例(29%)，无快动眼(REM)睡眠33例(63%)。发生拔管后呼吸衰竭的患者的中位总睡眠时间[四分位距，2.0-4.4]为3.2h，成功拔管的患者为2.0[1.1-3.8](p = 0.34)。总睡眠时间、深睡眠和REM睡眠阶段的持续时间在需要再插管的患者和其他患者之间没有差异。无REM睡眠患者的再插管率为21%(7/33)，REM睡眠患者的再插管率为5%(1/19)（差异，-16%[95%CI-33%-6%]；p = 0.23）。

结论：拔管后通过多导睡眠描记术进行的睡眠评估显示总睡眠时间、深睡眠时间和REM睡眠时间均明显缩短。成功拔管的患者与发生拔管后呼吸衰竭或需要重新插管的患者之间的睡眠没有差异。

关键词：气道拔管、呼吸机撤机、重症监护室、睡眠、机械通气 

背景

拔管时间是重症监护室(ICU)的关键时刻，因为拔管失败再插管会明显增加死亡率。再插管的主要原因是发生新的呼吸窘迫，这可能是由于直接呼吸衰竭、充血性心力衰竭、误吸、无法清除分泌物或上呼吸道阻塞。导致再插管的其他原因包括发生感染性休克、手术并发症和神经功能损伤。然而，再插管的确切原因并不总是很清楚，有时是多种因素共同影响。

睡眠是ICU中被严重改变的基本生理活动。而睡眠障碍可能改变健康受试者的吸气肌耐力，睡眠异常可能改变自主呼吸的能力，导致机械通气患者的撤机失败。事实上，最近的两项研究发现，睡眠障碍与机械通气患者机械通气时间延长和脱机困难相关。深睡眠（N3期睡眠）和快速眼动(REM)睡眠是机械通气下可能完全消失的两个基本睡眠阶段，即使是清醒且未接受镇静的患者。在一些ICU患者中，脑电图(EEG)提示正常的睡眠结构可能消失或被非典型睡眠取代。有研究表明，机械通气下不典型睡眠的患者在自主呼吸试验中发生呼吸衰竭的风险增加，脑功能障碍可能对自主呼吸的能力产生影响]。因此，在拔管失败高危患者中，睡眠障碍可能促发拔管后呼吸衰竭。然而，在自主呼吸试验成功后准备拔管的患者中，睡眠对拔管结局的作用从未被研究过。因此，我们假设拔管后即刻的睡眠改变可能与ICU拔管后呼吸衰竭和再插管的风险增加相关。

方法

实验设计和研究对象

我们于2016年1月至2019年1月在法国Poitiers大学医院内科ICU进行了一项单中心前瞻性观察性队列研究。本研究获得了Poitiers独立伦理委员会(CPP Ouest III)的批准，注册号为2015-A01726-43，注册地址为http://www.clinicaltrials.gov试验登记号为NCT02911506。在入组研究前，告知患者和/或其近亲并提供书面知情同意书。

患者在使用T型管成功进行自主呼吸试验1h后拔管[15]。纳入机械通气至少24h后拔管，且存在拔管失败的高风险患者[16,17]：年龄大于65岁，有任何基础心脏或慢性肺病，或插管超过7天。排除插管少于24 h、中枢神经或精神疾病、持续镇静或神经阻滞剂或不合作的患者。其他排除标准为未成年患者或受法律保护、患者拒绝、拔管时决定不重新插管或计划外拔管（意外或自我拔管）。

睡眠评估

拔管后患者自午后开始进行多导睡眠监测评价睡眠，并持续进行至第二天早晨。若记录信号在午夜前丢失（意外或主动移除），多导睡眠监测记录不会保留在睡眠质量的最终分析中。在多导睡眠监测期间，暂停预防拔管失败而预防性使用无创通气，以免干扰睡眠记录。

经过培训的研究者根据国际10-20电极放置系统将电极放置在对侧乳突的6个EEG通道（F3-A2、F4-A1、C4-A1、C3-A2、O2-A1和O1-A2）中。记录2次肌电图（下巴）和2次眼电图，对REM和非REM睡眠进行评分。由对患者状态设盲的神经科医生对睡眠记录进行手动评分。使用2007年美国睡眠医学学会的标准评估REM睡眠和非REM睡眠阶段的持续时间，包括浅睡眠（即，睡眠阶段N1和N2）和深睡眠（即，睡眠阶段N3）。如前所述，通过缺乏N2期标记（缺乏K复合体和睡眠纺锤波）检测非典型睡眠。非典型睡眠是ICU患者中经常观察到的一种睡眠形式，这使得根据标准不再能够确定3个常见的非REM睡眠阶段。然而，REM睡眠仍然可以被检测到，有可能将睡眠状态与觉醒状态区分开来，从而量化睡眠时间。EMG和EOG在觉醒状态下比在睡眠状态下更活跃，而在REM睡眠期间发生具有特定眼球运动的EMG活动减少。为了能够区分非典型睡眠与以慢波活动过多为特征的病理性觉醒，由神经科医生研究者(XD)在多导睡眠监测开始时系统地进行睁眼试验，以便评估觉醒状态下的EEG频率。根据O2-A1电极上的EEG节律评估EEG反应性[14]。睁眼时背景脑电节律立即消失或明显衰减，代之以快速低波幅频率，只要睁眼即维持，视为脑电反应性正常。中度和短暂衰减被认为是EEG反应性改变。闭眼和睁眼的EEG模式检测不到或差异很小被认为无EEG反应性。

使用每小时睡眠的觉醒和觉醒次数评估睡眠片段化。噪声是干扰睡眠的因素之一，在整个多导睡眠监测过程中，使用放置在患者头部上方的麦克风记录平均声压级（以分贝表示）。

临床评估

在多导睡眠监测时，使用医学研究委员会(MRC)总分测量肢体肌肉的临床评估强度，将ICU获得性轻瘫定义为MRC总分低于48分。使用便携式监护仪(FluxMed GrH,MBMED,Buenos Aires,Argentina)，通过测量自主吸气前0.1 s(P0.1)期间针对阻塞产生的最大吸气压力和气道负压，评估吸气肌强度和中枢呼吸驱动。

在多导睡眠监测时，通过测量意识的Richmond躁动-镇静量表(RASS)和谵妄的重症监护谵妄筛查自评量表(ICDSC)对神经功能进行临床评估。意识改变定义为RASS< 0，谵妄定义为ICDSC≥4。

结局

主要结局为睡眠量（包括总睡眠时间和浅睡眠、深睡眠和REM睡眠阶段的持续时间）和睡眠质量（包括非典型睡眠或无REM睡眠的患者比例）。在所有拔管患者、发生拔管后呼吸衰竭的患者、需要重新插管的患者和成功拔管的患者中评估睡眠数量和质量。

拔管后呼吸衰竭根据以下至少两个标准进行定义：呼吸频率高于25次/分钟，提示呼吸窘迫的临床体征，呼吸性酸中毒定义为pH低于7.35，PaCO2高于45 mmHg，低氧血症定义为需要FiO2至少50%以维持SpO2水平至少92%或PaO2/FiO2比值≤150 mmHg。如果患者出现心脏或呼吸骤停、神经功能衰竭（意识改变，格拉斯哥昏迷评分低于12）或重度呼吸衰竭（根据以下至少2项标准定义：呼吸率高于35次/分钟，临床体征提示呼吸窘迫伴辅助呼吸肌激活，呼吸性酸中毒定义为pH低于7.25，PaCO2高于45 mmHg，低氧血症定义为需要FiO2≥80%以维持SpO2水平≥92%或PaO2/FiO2比值≤100 mmHg）需立即重新插管。

统计学分析

我们假设睡眠质量差的患者（伴有非典型睡眠或无REM睡眠）再插管率可能达到40%，即接近重度心力衰竭、重度肢体无力或无效咳嗽患者报告的再插管率。而睡眠质量良好的患者（即再插管风险较低的患者）仅为10%。确定入组64例完成多导睡眠监测的患者，以提供80%的把握度，并显示睡眠质量差的患者与睡眠质量好的患者之间再插管率的绝对差异为30%。

连续变量以中位数和四分位距[IQR第25-75百分位数]表示，定性变量以数量和百分比表示。将睡眠质量差（睡眠不典型或无REM）的患者与睡眠结构正常的患者进行比较。绘制Kaplan–Meier曲线以评估从多导睡眠监测到重新插管的时间，并通过对数秩检验进行比较。10例发生拔管后呼吸衰竭的患者和需要重新插管直至离开ICU的患者与其他患者进行比较。分类变量采用非参数Fisher精确检验，连续变量采用Mann—Whitney检验，对所有变量进行比较。由于镇静可能影响睡眠，我们对这两个变量进行了非参数Spearman相关性分析。双尾P值小于0.05被视为具有统计学显著性。所有分析均使用R统计软件包（在线http://www.R-project.org).

结果

在3年的时间里，66例患者有足够的多导睡眠监测记录（图1）。其中，52例患者(79%)在夜间完成多导睡眠监测，而电极被意外或自愿取出，14例患者(21%)在午夜前失去多导睡眠监测记录。与夜间完成多导睡眠监测的患者相比，午夜前多导睡眠监测记录丢失的患者更可能是男性(93%vs. 67%，p = 0.04)，谵妄评分更高：2.0[1.3–3.0]vs. 0.0[0.0–1.5]，p = 0.03。

52例患者在夜间完成多导睡眠监测的特征

在这52例患者中，12例患者(23%)发生拔管后呼吸衰竭，8例患者(15%)需要在ICU重新插管，均为呼吸衰竭，拔管后中位间隔时间为2天[IQR 0–3]，断开多导睡眠监测后仅为1天[IQR 0–2]。50例患者(96%)在拔管后的第一晚进行了多导睡眠监测，2例患者(4%)在第二晚进行了多导睡眠监测。49例患者(94%)使用咪达唑仑作为镇静，中位时间为3天（[IQR 1-8]，中位累积剂量为360 mg[IQR 140-1545]）。在多导睡眠监测时，无镇静的天数中位数为3天[IQR 2-5]，意识水平如下：1例患者昏昏欲睡(RASS−1)，48例患者(92%)警觉和平静(RASS 0)，2例患者坐立不安(RASS + 1)，1例患者激越(RASS + 2)。谵妄患者的比例为15%（8例患者）。当多导睡眠监测后再增加2例发生谵妄的患者时，比率达到19%。

在夜间完成多导睡眠监测的52例患者中进行的睡眠分析总睡眠时间仅为2.4h[IQR 1.1-4.2]（表1）。中位深睡眠时间为17 min[IQR 0–66]，占总睡眠时间的11%[IQR 0–39]，中位REM睡眠时间为0 min[IQR 0–8]，占总睡眠时间的0%[IQR 0–3]。在这52例患者中，有10例(19%)患者的睡眠不典型，有15例(29%)患者为浅睡眠，有33例(63%)患者的无REM睡眠。只有15例患者(29%)的睡眠结构正常，而其他37例患者的睡眠质量较差（即睡眠不典型或REM睡眠完全缺失）。与睡眠结构正常的患者相比，睡眠质量差的患者睡眠量较低，尤其是深睡眠较低，在自主吸气的前0.1 s(P0.1)产生的抗阻塞气道负压较低，表明中枢呼吸驱动改变（表2）。

多导睡眠监测前镇静持续时间和总睡眠时间显著相关(Rho−0.334，p = 0.02)，这意味着多导睡眠监测前镇静持续时间越长，总睡眠时间越短（图2).无REM睡眠的患者在多导睡眠监测前接受镇静的持续时间长于REM睡眠的患者（中位数6天[IQR 2-10]vs. 2[IQR 1-6]，p = 0.03）。 

  

拔管后呼吸衰竭或需要重新插管的患者与其他患者的比较。

拔管后呼吸衰竭和无呼吸衰竭的患者的比较见表3。拔管后呼吸衰竭的患者在拔管前的最大吸气压力低于其他患者。拔管后呼吸衰竭的患者与成功拔管且无呼吸衰竭的患者的总睡眠时间和深、REM期睡眠持续时间并无差异（图3).

ICU需要重新插管的患者与成功拔管的患者之间的比较见附加文件1：表S1。与其他患者相比，需要重新插管的患者镇静时间更长，并且更可能表现出ICU获得性肌无力，MRC总分更低。总睡眠时间以及深睡眠和REM睡眠阶段的持续时间在需要重新插管的患者和成功拔管的患者之间没有差异。在需要重新插管的8例患者中，除1例外，所有患者在多导睡眠监测期间均完全没有REM睡眠。REM睡眠患者的重新插管率为5%(1/19)，无REM睡眠患者为21%(7/33)（差异，-16%[95%CI-33%至6%]；p = 0.23）（图4）。1例无REM睡眠的患者在多导睡眠监测后7天重新插管。

讨论：

这项前瞻性生理研究提示，总睡眠时间以及深睡眠和REM睡眠的持续时间在拔管后患者中均显著降低。近三分之二的患者完全没有REM睡眠。然而，睡眠似乎对ICU拔管后呼吸衰竭或再插管没有影响风险。

拔管后ICU患者的睡眠质量

睡眠障碍在ICU中尤其常见，即使在清醒且未接受镇静的患者中，深睡眠和REM睡眠阶段减少或完全缺失。在既往研究中，机械通气患者的中位总睡眠时间为4-8h。在本研究中观察到尽管患者已意识清醒、自主呼吸、无镇静数天，但其总睡眠时间更短（中位数为2.4h）。据我们所知，以前从未对仍在ICU的患者拔管后立即评估睡眠。相比之下，几项研究评估了出ICU后第一天的睡眠质量。在这些研究中，总睡眠时间明显长于我们的研究，一项研究超过4h，第二项研究接近正常（约10h），超过90%的病例保留REM睡眠。我们的研究表明，拔管后睡眠在时长和质量方面可能是最差的。在REM睡眠期间，辅助吸气肌受到抑制，膈肌仍然是唯一的主动吸气肌。因此，该睡眠阶段可能导致低氧血症发作并促发呼吸衰竭。在我们的患者中，REM睡眠完全缺失尤其常见(63%)。睡眠时间的显著减少和REM的完全缺失是机体为避免呼吸衰竭的一种保护机制，抑或单纯因脱机后焦虑而导致失眠，需要进一步研究。

睡眠对机械通气撤机和拔管的影响

最近的两项研究表明，脱机期间睡眠障碍的患者更可能表现出脱机延长和拔管延迟。在第一项研究中，非典型睡眠特别常见(44%)，与撤机时间延长相关。尽管如此，睡眠不典型的患者并没有呼吸肌力的明显改变，这表明脑功能障碍可能促发呼吸衰竭，改变自主呼吸。与这些发现一致，研究表明，在健康受试者中，睡眠剥夺可能通过呼吸中枢降低呼吸耐力。在第二项研究中，病理性失眠（在38%的患者中观察到）可能与拔管延迟相关。EEG异常，如非典型睡眠或病理性失眠，在机械通气时尤其常见，可能需要更长时间的镇静支持。在本研究中，镇静持续时间与总睡眠时间存在明显相关性，这意味着机械通气镇静的持续时间越长，拔管后的睡眠持续时间越短。非典型睡眠或病理性失眠患者的比例低于（约20%）既往机械通气的研究，这可能是由于患者在停镇静后较晚进行研究所致。相比之下，我们观察到拔管后呼吸衰竭的患者和无呼吸衰竭的患者之间的睡眠时长没有差异。在成功拔管的患者中，睡眠持续时间甚至有缩短的趋势，好像保持醒觉可以预防呼吸衰竭。尽管睡眠障碍的患者中枢呼吸驱动较低（如P0.1较低所示），但与睡眠正常的患者相比，其拔管后呼吸衰竭或再插管的风险并未显著增加。一旦脱机试验成功且患者能够自主呼吸，睡眠质量可能不再是拔管失败的决定因素，拔管失败更有可能是多种因素所致，包括基础心脏疾病或呼吸系统疾病、呛咳反射、ICU获得性肌无力和呼吸肌功能障碍[17,28,34]。然而，在我们的研究中观察到的拔管后睡眠时间过短而无法准确评估睡眠障碍对预后的潜在影响。因此，无法评估高度恢复性睡眠是否可能对拔管结局产生有益影响。此外，尽管睡眠似乎对短期结局没有影响，尤其是在拔管后呼吸衰竭或再插管风险方面，睡眠仍是一种必要的生理活动，利于身体和神经行为恢复，并且可能在重症患者的长期康复中具有重要意义。

局限性

该研究的主要局限性是通过多导睡眠监测研究的患者样本相对较小。因此，样本量可能不足以检测两组之间的差异。了解到总体人群中再插管率仅约为15%，我们计划观察约10例事件。虽然多导睡眠监测是评估睡眠的参考方法，但在ICU实施仍然是一项繁重的技术，在大型重症患者队列中开展多导睡眠监测是困难的。并非所有患者均可在3年研究期间接受筛选，只有当所有研究者均可用时，才能在不连续期间进行入选。然而，之前的研究（纳入的患者数量甚至低于我们的研究）表明，睡眠改变可能与脱机困难及延迟拔管相关。在生理学研究中，可在相对较小的患者样本中检测到主要影响。因此，尽管我们不能排除睡眠质量差对拔管后呼吸衰竭的不利影响，但这种作用很可能是最小的，并且弱于机械通气的撤机期。

另一个主要局限性是本研究在单中心进行。因此，本研究中记录的睡眠持续时间显著较短可能是由于不利于睡眠的环境所致。然而，之前在同一单位进行的机械通气撤机研究发现，睡眠时长（中位数4.6h）明显长于本研究。尽管在我们单位中每小时睡眠的觉醒次数可能特别高，但在其他ICU中经常报告这种程度的睡眠破碎。关于噪声，约55-60分贝的平均声压级接近ICU报告的常规水平，远低于其他单位。

最近的一项大型临床试验表明，无创通气可预防拔管失败高危患者（如我们纳入本研究的患者）的拔管后呼吸衰竭和再插管。所有患者在拔管后均未立即接受无创通气治疗，这可能会增加拔管失败的风险。

最后，绝大多数患者在ICU住院期间接受了苯二氮卓类药物，这是一种可能改变睡眠质量的镇静剂。临床实践指南建议在ICU患者中使用丙泊酚或右美托咪定而不是苯二氮卓类进行镇静。但是，考虑到证据的确定性较低，该建议的强度仅是条件性的。这些指南发布后不久，一项包含4000例ICU机械通气患者的大规模随机对照试验表明，与常规护理相比，早期使用右美托咪定与死亡风险增加相关，并且苯二氮卓类药物仍被广泛使用。虽然与其他镇静剂相比，苯二氮卓类药物可延长机械通气时间，但没有临床试验表明苯二氮卓类药物与ICU睡眠改变增加相关。右美托咪定可延长总睡眠时长，但似乎不能改善深睡眠和REM睡眠分期。丙泊酚可抑制REM睡眠，因此不是改善ICU患者睡眠的替代药物。因此，我们相信我们对睡眠分析的发现可能会推广到其他使用镇静剂的ICU。

根据标准对睡眠分期进行视觉分析在接受过镇静剂的ICU患者中尤其困难，这些EEG异常可能是由于脑功能障碍而不是睡眠障碍。这些EEG异常的自动检测工具有助于识别病理性失眠、非典型睡眠，甚至不同的睡眠阶段。

结论：

在机械通气患者中，拔管后立即通过多导睡眠描记术进行的睡眠记录的特征是总睡眠时间和深睡眠的持续时间显著缩短，并且大多数患者没有REM睡眠。在拔管后呼吸衰竭或重新插管的患者与成功插管的患者之间，睡眠时长和质量没有差异。