聚焦药靶:TIGIT,能复制PD-1/CTLA-4的奇迹吗?

2021
07/19

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凯莱英医药
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当前,针对肿瘤微环境的免疫检查点研究已成为热点,其中抗PD-1及抗CTLA-4抗体成功应用于肿瘤治疗为肿瘤免疫治疗提供了方向。

共抑制或免疫检查点受体,如PD-1和CTLA-4,在免疫细胞上表达以限制免疫应答和阻止免疫病理进程,已成功开发了治疗多种肿瘤的药物;然而许多肿瘤患者对这些疗法并没有反应,研究者希望能靶向新的共抑制受体。TIGIT(T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域) 作为共抑制受体,高表达于肿瘤患者的免疫细胞表面,通过抑制免疫细胞功能参与免疫抑制并造成肿瘤免疫逃逸。目前,应用TIGIT抑制剂来治疗恶性肿瘤,在肿瘤免疫疗法中展示出广阔的应用前景。

一、TIGIT分子的结构

TIGIT(又称为VSIG9,VSTM3,WUCAM)是由人类染色体3q13.31上的TIGIT基因编码的免疫球蛋白PVR(脊髓灰质炎病毒受体)家族的成员之一。其结构由3部分组成:1个细胞外免疫球蛋白V样结构域(IgV结构域),1个I型跨膜域和1个由基于酪氨酸的免疫受体抑制性基序(ITIM)及免疫球蛋白酪氨酸尾部(ITT)样基序组成的短细胞内结构域。TIGIT与PVR家族的其它成员(CD226,CD96,CDl55,CD112等)具有序列同源性:它们的IgV结构域都有着特征性的锁钥结构。这一特殊结构可以介导TIGIT与PVR家族成员间的相互作用[1]。

二、TIGIT对免疫细胞的作用

TIGIT主要表达于活化的T细胞、调节性T细胞、记忆性T细胞及NK细胞的表面,原始T细胞及NK细胞表面的表达水平较低。TIGIT主要作用的配体是CD155,还可与CD112、CD113、CD226(DNAM-1)相互作用,调节T细胞、NK细胞的免疫应答。目前的研究认为,TIGIT可能通过多种机制抑制免疫细胞的功能。①细胞外在作用:TIGIT与细胞膜上的CD155结合相互作用,下调T细胞和NK细胞免疫调节功能,诱导免疫耐受状态。②细胞内在作用:TIGIT除了与其配体CD155结合后抑制T细胞的功能外,还可通过与DNAM-1竞争性结合CD155,进而引起细胞内信号通路的活化。③直接向效应细胞传递抑制性信号[2]。

三、TIGIT抑制剂的研究进展

1、研究情况:据不完全统计,目前处于在研阶段的药物37个,其中III期药物4个,II期药物4个,I期药物5个,临床前药物20个。

2、适应症:以肿瘤为主,明确癌种的药物中,其中晚期实体瘤14个,转移性非小细胞肺癌8个,多发性骨髓瘤4个,鳞状细胞癌4个,宫颈癌4个,乳腺癌3个,子宫内膜样癌3个,食管癌3个,转移性胃癌3个,卵巢癌3个。

3、企业情况:其中默克在研药物5个,Agenus在研药物2个,Akeso在研药物2个,Bio-Thera Solutions在研药物2个,百时美施贵宝在研药物2个,Innovent在研药物2个,Shattuck Labs在研药物2个。

4、将在研药物的具体信息整理如下:

四、重点药物的介绍

1、tiragolumab

Tiragolumab为全人源化单克隆抗体,由基因泰克和罗氏联合开发,是首个获得FDA授予突破性疗法认定的抗TIGIT分子,在多种癌症类型的肿瘤浸润T细胞中高度表达,它通过与CD226竞争和PVR的结合,扰乱CD226的激活等机制,抑制T细胞的激活。CITYSCAPE试验表明,接受阿替利珠单抗+tiragolumab治疗的非小细胞肺癌患者整体缓解率达到31%,显著超过了阿替利珠单抗+安慰剂(相当于阿替利珠单抗单药治疗)患者的16%;随访10.9个月时,阿替利珠单抗+tiragolumab治疗患者的中位无进展生存期为5.6个月,阿替利珠单抗+安慰剂治疗的患者为3.9个月;对于PD-L1 TPS≥50%的患者,阿替利珠单抗+tiragolumab治疗的整体缓解率为66%,阿替利珠单抗+安慰剂治疗为24%,优势非常显著。此外,基因泰克正在进一步开发tiragolumab的潜力,包括小细胞肺癌,局部晚期食管癌等。

2、ociperlimab

Ociperlimab是由百济神州开发的人源化IgG 1单克隆抗体。由于TIGIT通路被认为可与PD-1协作,最大程度抑制效应肿瘤浸润免疫细胞,并增强对抗PD-1疗法的抵抗力,因此有望成为提升抗PD-1疗法获益的一个靶点。目前,ociperlimab联合替雷利珠单抗的多项临床试验正在开展,拟针对的适应症包括:非小细胞肺癌(III期)转移性宫颈癌(II期),晚期食管鳞状细胞癌(II期),晚期实体瘤(Ib期)。

3、domvanalimab

Domvanalimab是由Arcus开发,通过抑制TIGIT功能,使癌细胞表面的CD155无法与T细胞及NK细胞表面的TIGIT结合,转而与DNAM-1蛋白结合。Arcus公司主要针对免疫抑制微环境的解除靶点进行了药物布局,如PD-1、TIGIT、CD73、A2A receptor等。2020年5月,Arcus与吉利德建立了签订了一份长达10年的共同开发的协议,吉利德有权优先认购公司的管线产品进行合作开发。目前,AB-154的临床试验主要集中在评价与PD-1抑制剂zimberelimab联合应用的疗效,适应症包括非小细胞肺癌及其它晚期恶性实体瘤。

4、vibostolimab + pembrolizumab(MK-7684A)

MK-7684A中的vibostolimab是默沙东开发的一款靶向免疫细胞蛋白受体TIGIT的单克隆抗体,pembrolizumab(帕博利珠单抗)是抗PD-1单抗。TIGIT和PD-1/PD-L1双重阻断在理论上能更大程度上解除免疫细胞的抑制状态,让免疫系统发挥更强的杀伤作用。2020年9月召开的ESMO虚拟大会上,默沙东公布了首个人体、开放标签、I期研究的Part B数据,评估了vibostolimab联合pembrolizumab治疗此前未接受过PD-1/PD-L1疗法,但至少接受过一种其他疗法(73%, n=30/41)的转移性NSCLC患者安全性和疗效。研究结果显示,在所有纳入的患者中,vibostolimab联合pembrolizumab治疗的ORR为29%,中位PFS为5.4个月,中位DOR未达到;13例表达PD-L1且TPS ≥1%患者的ORR为46%,中位PFS为8.4个月;12例表达PD-L1且TPS<1%患者ORR为25%,中位PFS为4.1个月。今年3月,CDE官网显示默沙东MK-7684A注射液临床申请已受理。

当前,针对肿瘤微环境的免疫检查点研究已成为热点,其中抗PD-1及抗CTLA-4抗体成功应用于肿瘤治疗为肿瘤免疫治疗提供了方向。随着对T细胞上免疫抑制性受体研究的深入,越来越多的成果证实表达在T细胞和NK细胞膜上的抑制性受体TIGIT可与肿瘤特异性靶细胞上的配体结合,抑制机体的免疫功能,促进肿瘤细胞逃逸。但其确切的机制及应用后可能造成的耐药与复发,仍有待后续的深入研究。

版权说明:本文来自凯莱英,感谢关注、转发。欢迎媒体/机构转载,转载请注明来自“凯莱英药闻”。

参考文献

[1] Zheng Q, Xu J, Gu X, et al. Immune checkpointtargeting TIGIT in hepatocellular carcinoma[J]. American Journal ofTranslational Research, 2020, 12(7): 3212.

[2] 曹莉婷, 于晓辉, 张久聪. TIGIT在消化系统肿瘤中免疫应答作用研究进展.


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关键词:
NK细胞,药靶,药物,肿瘤,免疫,疗法

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