亚力兄:ULTOMIRIS全身型重症肌无力3期临床达主要终点

2021
07/19

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凯莱英医药
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ULTOMIRIS每8周静脉给药一次,对于体重小于20公斤的儿童患者,每4周静脉给药一次。


美国东部时间7月15日下午,亚力兄宣布C5补体抑制剂ULTOMIRIS(avulizumab)治疗成人全身型重症肌无力(gMG)3期临床达主要终点。

ULTOMIRIS是第一个也是唯一一个长效C5补体抑制剂,通过抑制人体免疫系统中末端补体级联中的C5蛋白发挥作用。当C5蛋白以不受控制的方式激活时,补体级联反应过度,导致机体攻击自身的健康细胞。

ULTOMIRIS每8周静脉给药一次,对于体重小于20公斤的儿童患者,每4周静脉给药一次。ULTOMIRIS在美国被批准用于治疗成人和儿童(一个月及以上)阵发性夜间血红蛋白尿症(PNH),在欧盟(EU)和日本也被批准用于治疗成人PNH。美国和日本也批准用于非典型溶血性尿毒综合征(aHUS),以抑制成人和儿童(一个月及以上)患者补体介导的血栓性微血管病(TMA),欧盟则批准用于体重至少为10 kg的成人和儿童的aHUS治疗。ULTOMIRIS在2020年的全球销量为10.76亿美元。

该项为期26周的全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验,在北美、欧洲、亚太地区及日本招募了175名gMG患者。

患者入组标准为:抗乙酰胆碱受体(anti-acetylcholinereceptor,AchR)抗体阳性,入组筛查前至少6个月确诊gMG,美国重症肌无力基金会(MGFA)临床分类为II类至IV,重症肌无力日常生活活动量表(MG-ADL)总分至少为6分,患者无需事先治疗失败,在研究期间,患者可以使用稳定的标准护理药物(少数例外)。

患者按1:1的比例随机分配至ULTOMIRIS组或安慰剂组,第1天接受单次基于体重的负荷剂量,从第15天开始,每8周接受一次基于体重的常规维持剂量。

主要终点:第26周MG-ADL总分与基线相比,ULTOMIRIS组与安慰剂组的变化均值分别为:-3.1和-1.4,治疗差异:-1.6,p<0.001。

次要终点:从基线检查到第26周,在定量重症肌无力(QMG)总分(医生对MG临床严重程度的评估,p<0.001)以及QMG改善至少5分的患者比例(p=0.005)中,ULTOMIRIS组较安慰剂组有显著改善。与接受安慰剂的患者相比,接受ULTOMIRIS治疗的患者QMG得分至少提高了5分(30.0%比11.3%),几乎是接受ULTOMIRIS治疗的患者的3倍。这些MG-ADL和QMG评分的改善早在第1周就被观察到,并持续到第26周。

此外,评估生活质量指标的其他次要终点,如修订的15项重症肌无力生活质量(MG-QOL15r)量表(p=0.064)和Neuro-QOL疲劳评分(p=0.373),在第26周时未达到统计学意义。根据分层测试,MG-ADL得分至少提高3分的患者比例在ULTOMIRIS组与安慰剂组分别为:56.7%和34.1%,不具有统计学意义。

安全性方面:ULTOMIRIS组和安慰剂组的不良事件具有可比性。最常见的不良反应是头痛(ULTOMIRIS:18.6%;安慰剂:25.8%),腹泻(ULTOMIRIS:15.1%;安慰剂:12.4%),恶心(ULTOMIRIS:10.5%;安慰剂:10.1%)。最常见的严重不良事件是MG危象(ULTOMIRIS:1.2%)和MG恶化(安慰剂:3.4%)。

此外,在52周内(26周随机对照期+26周开放标签延长期),ULTOMIRIS组有4例患者死亡,其中3例死于COVID-19,无一例与ULTOMIRIS治疗相关,且52周内未发现脑膜炎球菌感染病例。

完成随机对照期试验的患者有资格继续进入为期两年的开放标签延长期试验,评估ULTOMIRIS的安全性和有效性,正在进行中。在对开放标签延长期试验进行初步分析时,75名患者已完成26周开放标签治疗。在随机对照期内接受ULTOMIRIS治疗的患者中,通过额外的26周治疗维持了治疗效果,显示出总共52周的持续疗效。此外,在随机对照期接受安慰剂并在开放标签延长期开始时改用ULTOMIRIS的患者,其MG-ADL和QMG评分立即持续改善,幅度和时间过程与ULTOMIRIS组在随机对照期观察到的相似。

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关键词:
重症肌无力,安慰剂组,统计学,临床,患者,治疗,重症,儿童

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