Blood重磅：孙少聪团队揭示DYRK1A调控急性B淋巴细胞白血病的新机制

2021

07/20

生物世界

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急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童最常见的血液系统恶性肿瘤，近年随着诊断分型技术的提高，联合化疗以及新型免疫疗法的应用，长期生存率已达80%，但复发难治性B系急性淋巴细胞白血病（B-ALL）仍是儿童白...

急性淋巴细胞白血病 （ALL）是儿童最常见的血液系统恶性肿瘤，近年随着诊断分型技术的提高，联合化疗以及新型免疫疗法的应用，长期生存率已达80%，但复发难治性B系急性淋巴细胞白血病 （B-ALL）仍是儿童白血病相关死亡率的重要原因，因此，复发难治性B-ALL亟需新的治疗方法。

2021年7月15日，美国MD安德森癌症中心免疫学系 孙少聪 教授课题组题在血液学顶级期刊 Blood （IF=22）发表了题为： DYRK1a mediates BAFF-induced noncanonical NF-κB activation to promote autoimmunity and B cell leukemogenesis 的最新研究成果。

该研究阐明了双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1a （DYRK1a） 通过与肿瘤坏死因子受体作用因子3 （TRAF3） 相互作用并介导其磷酸化，从而促进非经典NF-κb信号通路的激活，进而影响这一疾病的发生发展，为该病的治疗提供了新的概念和药物靶点。

核因子κB （Nuclear factor-κB, NF-κB）是一类广泛存在于各种类型细胞中的转录因子，因其首次在 1986 年发现时能与免疫球蛋白的 κ 链基因增强子 κB 序列结合而被命名为NF-κB。NF-κB转录因子可以被多种信号，包括细胞因子，病原体，及其他压力条件活化，进而影响细胞的生长，凋亡，发育及癌变。另外，在许多慢性炎症、自身免疫性疾病及肿瘤组织中常常伴随着异常激活的 NF-κB，因此深入研究 NF-κB 活化及其调控机制可以为许多重大疾病的治疗提供新的策略和途径。

BAFF介导的非经典NF-κb信号通路

NF-κB 家族蛋白有两条主要的活化途径，即经典和非经典 NF-κB 信号通路。两条途径的共同特点是都是以肿瘤坏死因子受体作用因子（TNF receptor-associated facto，TRAF）作为关键的接头蛋白及调节两个级联反应都是通过激活IκB激酶（IκB kinase，IKK）复合物。

相对于经典NF-κB信号通路，非经典NF-κB信号通路的转导较为缓慢，但持续时间较长；通过激活NF-κB -诱导激酶（NIK），使之磷酸化IKKα，继而将p100磷酸化，磷酸化的p100被SCF-β TrCP E3复合体识别并泛素化。p100蛋白经泛素化途径修饰后蛋白酶体会降解其含 ANK的C端，而不影响含RHD的N端（即p52 亚单位），这一过程也被称为 p100 的加工。最后，p52 与 RelB 结合形成二聚体转移进入核内并激活靶基因的转录。

孙少聪 教授课题组长期从事非经典NF-kb信号通路研究。在这个工作中，该团队首次发现了这一信号通路的另外一个重要新成员DYRK1a。该研究发现DYRK1a 可以与TRAF3 直接结合，并且在BAFF刺激下磷酸化TRAF3上第29位丝氨酸或苏氨酸，促进NIK蛋白的富集从而激活非经典NF-kb信号通路。更重要的是，他们发现异常激活的非经典NF-κB 信号通路通过调节下游靶基因（Bcl-2和Bcl-XL）的表达对提高B-ALL肿瘤细胞的增殖以及抗凋亡具有重要作用。

DYRK1A与Bcl-XL 基因的表达与B系急性淋巴细胞白血病患者预后关系

DYRK1A的编码基因位于人类21号染色体上唐氏综合症的关键区域（Down Syndrome Critical Region, DSCR），其中患有唐氏综合症以及21号染色体内部扩增（iAMP21）的B系急性淋巴细胞白血病患者的预后较差且复发率较高。目前我们并不完全清楚唐氏综合症患儿以及iAMP21患者为什么面临预后较差且复发较高的原因，该研究给上述这一关键问题做出了一个合理的解释，DYRK1A基因在这类白血病患者中的异常拷贝增加以及高表达，对于B-ALL 的存活非常重要，反过来，这会降低癌细胞的生存能力。