结直肠癌领域年度重磅研究进展,这 3 项你必须知道!

2021
07/16

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一线治疗后转移性结直肠癌(mCRC)患者何去何从?是否有新的治疗方案进军二线?HER2 作为 mCRC 新靶点是否有靶向药物应用于临床?

本次 BOC 2021 China 会议上来自四川大学华西医院的邱萌教授分享了 3 项 ASCO 发布的关于 mCRC 治疗方案的最新进展,对上述问题给出了答案。本文也对此作一详细阐述。

一线治疗 16 周后疾病稳定或缓解的转移性结直肠癌(mCRC)患者口服卡培他滨(Cp)维持治疗与主动监测的比较(AM):FOCUS4-N 试验的结果

Oral maintenance capecitabine(Cp) versus active monitoring(AM)for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) who are stable or responding after 16 weeks of first-line treatment: Results from the randomized FOCUS4-N trial.

第一作者:Richard Adams. Cardiff University and Velindre Cancer Centre, Cardiff, United Kingdom

背景及方法:许多随机研究支持对 mCRC 患者使用维持治疗策略,尽管毒性降低但没有改善 OS,因此维持治疗并没有统一实施。先前的试验表明,Cp 联合贝伐珠单抗可以延长 PFS,但不能延长 OS。FOCUS4-N 研究探索了对于一线治疗达到疾病控制的患者口服 Cp 单药维持治疗的疗效。

FOCUS4 研究一项分子分层研究,来自英国 88 家医院的初诊 mCRC 患者需接受 16 周一线治疗的同时,将肿瘤样本送往实验室检测并分为不同的分子亚型:MSI、BRAF、PIK3CA、TP53 和 RAS 突变。根据分子亚型将患者入组相应的靶向治疗子研究。入组 FOCUS4-N 研究的患者为无基因检测信息或无法进行上述子研究的患者。患者以 1:1 随机接受 Cp 维持治疗或 AM。主要研究终点为 PFS(依据 RECIST 标准,用每 8 周 CT 扫描评估),次要终点包括生活质量(应用 EQ5D 每 8 周评估)和 OS。每 4 周评估一次毒性和耐受性。

结果:2014 年 3 月至 2020 年 3 月,254 例患者被随机分组(Cp 组 127 例,AM 组 127 例)。各组之间的基线特征平衡,但 AM 组的事件发生率高于预期,最终研究因 COVID-19 大流行停止招募,并提早最终分析。

疗效分析:PFS 和 OS 结果见表 1。Cp 组 PFS 产长,但两组 OS 没有达到统计学差异。

安全性分析:Cp 组 vs. AM 组,≥ 2 级的毒性包括疲劳(25% vs. 12%)、腹泻(23% vs. 13%)和手足综合征(26% vs. 3%)。生活质量结果显示两组之间无统计学差异。

表 1 FOCUS4-N 研究 PFS 及 OS 结果(图源:ASCO 官网)

结论:尽管强有力的证据表明维持治疗可延长 PFS,但 OS 却未能改善,FOCUS4-N 研究提供了额外的证据来支持对 mCRC 一线治疗稳定或反应良好的患者存在替代的治疗方案。在联合治疗 16 周后可以使用不含贝伐珠单抗的 Cp 单药维持延长 PFS。

(临床试验信息:ISRCTN#90061546)

点评:FOCUS4 是典型的「伞形」研究,对同一种疾病,根据不同分子亚型,分配对应的精准靶向药物。FOCUS4-N 队列的数据再次印证了维持治疗延长 PFS,但难以延长 OS 的事实。但同时也表明了对于一线治疗效果稳定或良好的患者单药 Cp 的维持足以延长 PFS,为一线治疗稳定的患者的维持治疗提供了新选择。

DS8201(trastuzumab deruxtecan,T-DXd) 对 HER2 表达 mCRC 患者的疗效:DESTINY-CRC01 研究结果

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients (pts) with HER2- expressing metastatic colorectal cancer (mCRC): Final results from a phase 2, multicenter, open-label study (DESTINY-CRC01).

摘要号 :3505

第一作者:Takayuki Yoshino, National Cancer Center Hospital East, Kashiwa, Japan

背景及方法:DS-8201 是一种由人源化抗 HER2 抗体通过可裂解连接子与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂连接的抗体偶联药物。DESTINY-CRC01(NCT03384940)是一项Ⅱ期、开放标签、多中心研究,纳入 HER2 表达 mCRC 患者,既往结果显示 DS-8201 具有良好的抗肿瘤作用,且安全性可管理(ASCO 2020 公布队列 A 数据,中位随访时间为 27.1 周)。本次更新为更长随访后的疗效和安全性数据。

入组经中心实验室证实为 HER2 表达、RAS 野生型 mCRC,≥ 2 种治疗方案后进展的患者。分为 3 个队列,A:HER2 IHC 3+或 IHC 2+/ISH+;B:IHC 2+/ISH-;C:IHC 1 +。给与 DS-8201 6.4 mg/kg, Q3w。队列 A 的主要终点为独立评审中心证实的客观缓解率(ORR)。次要终点为疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DOR)、PFS 和 OS。

结果:数据截止于 2020 年 12 月 28 日,86 例(A,53 例;B,15 例;C,18 例)患者接受 DS-8201 治疗。中位年龄 58.5 岁(27~79 岁),53.5% 为男性,90.7% 为左半结肠癌或直肠癌。转移性疾病治疗方案的中位数为 4(2~11)。所有患者既往都接受过伊立替康治疗,队列 A 中 30.2% 的患者有抗 HER2 治疗史。

疗效分析:中位治疗持续时间(所有患者)为 3.0 个月 [95% CI,2.1~4.1 个月;队列 A,5.1 个月(95% CI,3.9~7.6 个月)]。队列 A(中位随访,62.4 周)的 ORR 为 45.3%(24/53 例;95% CI,31.6%~59.6%),DCR 为 83.0%(44/53 例;95% CI,70.2%~91.9%),DOR 为 7.0 个月(95% CI,5.8~9.5 个月),mPFS 为 6.9 个月(95% CI,4.1~8.7 个月),PFS 事件 37 个(69.8%),mOS 为 15.5 个月(95% CI,8.8~20.8 个月),OS 事件 36 个(67.9%)。

这些结果与研究的初始分析一致。既往接受过抗 HER2 治疗患者的 ORR 为 43.8%(7/16 例;95% CI,19.8%~70.1%),IHC3+患者为 57.5%(23/40 例;95% CI,40.9%~73.0%),IHC2+/ISH+患者为 7.7%(1/13 例;95% CI,0.2%~36.0%)。队列 B 和 C 的中位 PFS 分别为 2.1 个月(95% CI,1.4~4.1 个月)和 1.4 个月(95% CI,1.3~2.1 个月);中位 OS 分别为 7.3 个月(95% CI,3.0 个月 ~NE)和 7.7 个月(95% CI,2.21~3.9 个月)。

安全性分析:65.1% 的(56/86 例)患者发生 ≥ 3 级的治疗期间不良事件(TEAE),最常见的是血液毒性和胃肠道反应。13 例(15.1%)患者发生导致停药的 TEAE,8 例(9.3%)间质性肺病经独立评审中心判定与 DS-8201 相关(4 例 2 级,1 例 3 级,3 例 5 级)。

结论:长期随访数据显示,DS-8201 6.4 mg/kg Q3w 具有良好的抗肿瘤作用和持久的作用时间。安全性与既往结果一致,间质性肺病是重要的已知风险,需要仔细监测和必要的干预。这些结果支持继续研究 DS-8201 治疗 HER2 过表达 mCRC。

点评:抗体耦连药物既有抗体又有连接子和毒素,通过靶标使小分子毒素进入细胞进行靶向杀伤,同时杀伤周围的肿瘤细胞,甚至改变肿瘤微环境。本次更新的更长随访后的数据确认了 DS-8201 对 HER2 表达 mCRC 具有良好的抗肿瘤作用和持久的作用时间,安全性与既往结果一致。同时对于其不良反应间质性肺病提高了警觉。

曲氟尿苷复方片 (Trifluridine/tipiracil, FTD/TPI) 联合贝伐珠单抗(BEV)对比伊利替康+氟尿嘧啶联合 BEV 二线治疗 mCRC 的随机 II/III 期研究:TRUSTY 研究结果

The TRUSTY study: A randomized phase 2/3 study of trifluridine/tipiracil plus bevacizumab versus irinotecan and fluoropyrimidine plus bevacizumab as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer.

摘要号:3507

第一作者:Yasutoshi Kuboki, Department of Experimental Therapeutics, National Cancer Center Hospital East, Kashiwa, Chiba, Japan

背景及方法:临床研究已经证实 FTD/TPI 联合 BEV 后线治疗 mCRC 的疗效。本次设计这项 II/III 期研究旨在评价 FTD/TPI 联合 BEV 作为二线治疗是否非劣效于标准 FOLFIRI/S-1+伊利替康联合 BEV 方案。

经组织学证实的 mCRC 患者,一线含氟尿嘧啶+奥沙利铂+BEV/抗 EGFR 单抗(RAS 野生型患者)治疗失败后可以入组。随机给与 FTD/TPI 联合 BEV(试验组 BEV 5.0 mg/kg d1d15, FTD/TPI 35 mg/m2 Bid d1–5 d8–12 Q4w)或 BEV 联合 FOLFIRI/S-1+伊利替康(对照组)。主要研究终点为 OS,基于对照组中位生存时间 19 个月的假设,预设非劣效边界 HR 为 1.33(单侧 α= 0.025,效力 0.80)。次要研究终点包括 PFS、有效率(RR)、DCR、治疗失败的时间、研究后续治疗失败的时间、研究后接受后续治疗患者的比例、生活质量和安全性。

结果:由于中期分析无效,该研究于 2020 年 7 月终止。自 2017 年 10 月起,共有 397 名患者在 65 家医疗机构登记入组。两组患者的基线特征相似。

疗效分析:两组中位 OS 分别为 14.8 个月 vs 18.1 个月(HR:1.38; 95% CI: 0.99–1.93; p = 0.5920)(图 1a),未能证明 FTD/TPI 联合 BEV 的非劣效性。PFS 为 4.5 个月 vs 6.0 个月(HR: 1.45; 95% CI: 1.14–1.84)(图 1b)。RR 为 3.8% vs 7.1%,DCR 为 61.2% vs 71.7%。接受后续治疗的患者比例两组分别为 59.9% 和 52.3%。

a OS 曲线

b PFS 曲线

图 1 TRUSTY 研究结果 (图源:ASCO 官网)

安全性分析:两组主要 3/4 级不良反应为中性粒细胞减少(分别为 65.8% 和 41.6%)、腹泻(分别为 1.5% 和 7.1%)和 1 级或 2 级脱发(分别为 3.6% 和 24.9%)。

结论:作为 mCRC 二线治疗,FTD/TPI 联合 BEV 没有显示出较标准治疗的非劣效性。后续亚组分析仍在进行,希望可以发现 FTD/TPI 联合 BEV 的获益人群。

点评:TRUSTY 研究没有证明 FTD/TPI 联合 BEV 非劣效于氟尿嘧啶+伊利替康+BEV 方案,对照组有部分患者使用含 S-1 方案,亚组分析显示这部分患者 HR 达到 2.57(1.39-4.44),显著拉长了对照组的 OS。试验组中部分 KRAS 野生型患者没有在一线及二线治疗阶段暴露于抗 EGFR 抗体,可能导致试验组总体 OS 缩短。总之,目前将 FTD/TPI 联合 BEV 应用于二线治疗的证据尚不充分,但研究中该方案的安全性得到了印证,二线应用没有出现新的安全性问题。

本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
结直肠癌,安全性,治疗

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