放射性脑损伤的MRI研究进展

2021
07/16

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放射性脑损伤是头颈部肿瘤放疗后常见不良反应,部分患者可发生放射性脑坏死,严重影响患者生活质量和5年生存期,而临床诊治关键在于早期诊断和早期预防。 另一方面,恶性肿瘤患者放疗后所伴发肿瘤复发及假性进展,亦是需要临床诊断和鉴别的关键问题。 MRI 尤其是功能 MRI 技术,为放射性脑损伤的基础和临床研究提供了重要手段。 本文详细讲述 MRI 分类、临床应用特点及应用价值,并就最新研究进展进行综述,希望对读者有所参考和应用借鉴。

一、常规MRI


常规MR常规磁共振仅是粗略地观察放射性脑损伤的时间进展,可显示早期呈“指样”的反应性脑白质水肿,T1WI呈等或低信号,T2WI上呈高信号, FLAIR上呈高信号,增强后无强化。T2W1序列能显示其范围大小、部位边缘及信号异常。颞叶白质损伤区域可分为3种程度:轻度(局部小水肿)、中度(大范围融合水肿区域)、重度(延伸至放射野以外的水肿区域,伴或不伴有局部占位效应)。


早期迟发性放射性脑损伤一般为发生于放疗后3~6个月,其主要病理表现为少突胶质细胞的脱髓鞘改变伴轴索水肿。病变在FIAR上呈高信号,较常规T1WI、T2WI敏感。增强后可见点状或者结节状强化灶,随后实性的强化结节逐步演变成环形边缘强化,这是由于放疗导致血管纤维蛋白原沉积,使血管管腔变厚变窄,引起组织缺血及血管再生。


晚期迟发性放射性脑损伤出现在放疗后3~6个月后,主要为神经细胞凝固性坏死伴反应性胶质细胞增生,最终形成囊变空洞,周围出现大片水肿。此时,认知功能障碍较为突出,甚至有癫痫发作、痴呆等,MoCA量表对认知功能损害的灵敏度及诊断效率较 MMSE量表更高,能较准确评价患 者的认知功能损害。 许多学者认为放疗后认知功能障碍对 患者生活质量影响远远超过肿瘤本身。 此过程不可逆,且缺 乏有效的治疗手段,预后差。 一般来讲,晚期放射性脑损伤 (主要为TLN)区域局限于照射野,但也可超出此范围。 囊变表现为圆形或卵圆形、边界清楚的T2WI高信号灶,壁较薄。颞叶损伤的强化表现为早期的“指样”或“尖波浪状”低信号水肿,晚期的“瑞士乳酪”、“皂泡样”强化 ,与肿 瘤复发及残留肿瘤组织的强化方式颇为相似,需要通过功能 磁共振成像如 DTⅠ、MRS等进行鉴别。


Stockham 等研究指出肿瘤复发组织的损商值(T2WI 内低信号结节区域面积除以其对应的T1WI 增强区域面积)>0.6,其敏感性和特异性分别为59%和41%;放射性坏死组 织的损商值<0.3,其敏感性和特异性分别为 8% 和 91%。 Kano 等对一组68例患者研究结果提示,T1 增强与T2 区 域匹配时高度提示肿瘤进展,两者不匹配时提示放射性脑坏 死,其敏感性和特异性分别为83.3%和 91.1%。 损商值的算 法受主观影响较大,Leeman 等的研究没有得到与Kano 等相类似的结果。其可靠性有待进一步验证。


二、DWI


DWI从分子水平反映人体组织的空间组成信息及病例 状态下各组织内水分子的运动变化。 DWI可对放射性脑损 伤的潜伏期及早期的微观损伤做出预判,ADC 值明显增高, 敏感性高于常规序列,可早期指导进行干预性治疗。King 等研究发现,DWI 较常规 MRI 对鼻咽癌治疗中放射性脑 损伤的早期发现更具优势。 陈学文等应用 DWI 观察 20例鼻咽癌患者放疗前双侧颞叶ADC 值(0.88±0.06)×10⁃3 mm2/s与首次放疗后 3d 及放疗后3个月 ADC 值(0.80± 0.09)×10⁃3 mm2/s之间差异有统计学意义(P<0.05),提示 放疗后细胞损伤、炎性浸润、微血栓形成等导致 ADC 值降 低,但两侧颞叶未见明显病灶,在不发展为放射性脑病时,双 侧颞叶的 ADC 值在放疗后 6 个月的 (0.85± 0.10) × 10⁃3 mm2 / s、12个 月 的 (0.86±0.11) × 10⁃3 mm2/s、18个 月 的 (0.87±0.08)×10⁃3 mm2/s 与放疗前相近,ADC 值缓慢升高 恢复,而2 例ADC 值与放疗前有明显变化,最终进展为放射性脑病。 总之,DWI 动态监测颞叶 ADC 值对早期检测放射 性脑损伤有重要作用。


三、DTI


DTI 对于鼻咽癌放疗后放射性脑损伤,可于早期监测到 “正常表现脑白质的微观病变”,也就是说早期有病理改 变但常规 MRI并未表现出来,这可能与放疗后细胞水肿以 及脱髓鞘改变了自由水与结合水的比例或存在状态等有关, 这些微观改变使脑白质纤维束水分子扩散值下降,从而有效 地反映了轴索损伤等早期改变。白质纤维束的 FA 值、ADC 值及 3 个特征值 λ1、λ2 和 λ3 间接反映髓鞘的完整性。λ1是3个特征值中最大的,代表 扩散的水分子沿神经纤维方向行驶,而 λ2 和 λ3 较小,代表 垂直于神经纤维走形方向的水分子扩散。在急性期和早期迟发性放射性脑损伤发生时,白质神经纤维束选择性脱髓鞘 使沿神经纤维方向的水分子扩散速率降低,这些变化可间接 使最大特征值 λ1 和 FA 值降低。 神经纤维脱髓鞘和周围的 胶质细胞水肿加速了垂直于神经纤维方向的水扩散速率,而 这些变化使特征值 λ2 和 λ3增加。 常规 MRI 检查往往多无异常,故 DTI 可以准确而又敏感地反映颞叶神经纤维及周围 白质结构在放疗后的急性和早期迟发性 TLN 的变化程度。 Xiong 等的研究显示鼻咽癌患者放疗后 λ | | (λ1 轴向扩 散)值(放疗前 1.252± 0. 071,0~ 3 个月 1.176± 0. 057) 及 FA 值(放疗前 0.452± 0. 030,0~ 3 个月 0.379± 0. 028) 下降而 λ 丄[(λ2+λ3) / 2径向扩散] 值 增 加 ( 放 疗 前 0.623± 0. 043, 0~ 3 个 月 0.665±0. 032),恢复时间分别为 9 个月( 1.205± 0. 061) 和 1 年(0.622±0. 026),而 FA 值没有恢复到放疗前水平,λ | | 对 轴索损伤敏感,λ 丄对脱髓鞘病变敏感,而 FA 值对髓鞘完整 或者轴索损伤都没有特异性。 放射性脑损伤是两者同时存 在的。 在放疗停止后的一段时间,FA 可反弹性地回升,这可 能是由于髓鞘再生,但没有恢复到先前水平,这也许和观察 研究时间还不够长有关。 Wang 等研究证实在放疗后 0~ 6 个月 λ1 和 FA 明显低于健康对照组,λ2 和 λ3 高于健康对 照组,FA 值在晚期迟发性脑损伤阶段比急性期恢复很多; ADC 值在急性期及早期迟发性脑损伤阶段的下降与健康对 照组相比没有统计学意义,提示 ADC 不如 FA 值敏感。 Chapman 等对10 例患者进行海马扣带回和颞叶脑白质 DTI 参数测量,放疗后早期 λ | | 值的降低和 λ 丄值的增加与 晚期迟发性反应导致认知能力下降均有统计学意义( P< 0. 05);扣带回 λ 丄值在放疗后 3 周内的增加呈现与放射剂 量具有相关性,>50%的患者的 λ 丄值在 3~ 6 周内接受>12 Gy 放疗后有显著增加(P<0. 05)。 此研究表明急性期与早 期放射性脑损伤改变与晚期认知障碍具有线性相关,这就要 求临床进行早期干预及影像学诊断。


四、DKI 及 DSI


DKI 及 DSI 是近几年发展起来的新方法,它可以测量非 高斯扩散,而且比传统 DTI 更适合检测组织微结构的变 化 。 DKI 能观察脑结构内复杂体素的纤维多方向性,已 被一些研究者用于放射性脑损伤后白质纤维重塑的研究,并 证实其能辨认传统 DTI 的各项指标所不能发现的脑损伤早 期的白质重塑区。有研究显示 DKI 在各向异性程度低的 组织如灰质异常时较传统 DTI 更为敏感,为更早期显示放疗 后灰质神经元的轴突改变等微观改变提供了可能。 DSI 利 用概率密度函数描述扩散运动的空间分布,弥补了DTI 算法的不足,可精确显示交叉走行的复杂纤维束。 同时,一部分研究者正进行运用扩散成像评估轴突性状的方法学研究,如将 Q 空间成像的位移信息与传统 DTI 的方向信息结合,可得到人脑的轴突直径分布图 。 但此类研究尚处于起步阶段,其研究对象多局限于动物模型,对特定病理状态人脑变 化研究较少。


GQI 是一种更加准确而又精细的 MRI 扩散方法,测量 参数包括 GFA、QA、ISO。 Shen 等对 5 只新西兰白兔研究指出在外囊区 GFA 右比左比例首先渐行性下降,随后逐步 恢复,但在其他 3 个部位(脑皮质、丘脑和海马)无明显趋势 规律;QA 和 ISO 右比左比例在 4 个区域都具有相似的趋势 规律,即在放疗后1周快速增加,随后进入平台期,而后再渐 进性下降;在丘脑区 QA 和 ISO 右比左比例比其他3个区域 显示了更为规律的斜率值。 研究还表明 GQI 参数比 DTI 参 数(FA 和 MD 值)更清楚显示了放射性脑损伤的规律趋势。


五、DCE MRI


DCE MRI 通过静脉注射钆对比剂前后,运用 T1 加权图 像进行注射后脑功能的追踪监测。 血管通透性转移常数 ktrans 和血浆体积 Vp 均能反映放疗后血管内皮细胞损伤所 致的血脑屏障(BBB)渗透性或灌注效应,这种效应与放射介 导的细胞死亡和凋亡有关。 高 ktrans 提示受损,低 ktrans 提 示血脑屏障完整。Robbins 等选取 12 例患者海马和非海 马作为 ROI 进行测量,研究结果表明放疗后 6 周 ktrans 达到 最高,随后以剂量依赖的方式逐渐下降,至放疗后 6 个月恢 复到基线水平。而 Vp 在<20 Gy 时轻微上升,随着放疗剂量 加大 Vp 明显升高,到 6 个月时下降,呈剂量依赖性。Shah 等运用 DCE MRI 区分放射性脑坏死和肿瘤假性进展方 面研究显示放射性脑损伤区域的 ktrans 敏感性为 70%,特异 性为 83%,cutoff 值为 0. 19;iAUC 值的敏感性和特异性均为 71%,cutoff 值为 15. 35。 这些功能特征性参数能够反映放射 性脑损伤早期血管微环境的改变,可以作为脑损伤的生物学 标记,且与晚期认知障碍密切相关。


六、MRS


很多代表性研究表明 1H⁃MRS 可以提示脑损伤模型所 致的代谢改变,而不是用来预测或促进脑损伤所致的认知障碍 。Lip⁃Lac 峰反映无氧代谢,大部分放射性坏死的乳 酸/ (肌酸+磷酸肌酸)明显升高,可见明显的 Lac 和 Lip 峰, 而完全囊变的坏死液化区,波峰均消失。 Li 等对27 只小 白鼠的观察证实 Lac 和 Lip 峰有 27%( 4 / 15) 位于放疗后 4 周,58%(7 / 12)位于放疗后 5 周,56%(5 / 9) 位于 6 周,67% (4 / 6)7 周后,67%(2 / 3)为 8 周后。 胆碱水平的增加代表了 伴随肿瘤细胞增殖的细胞膜磷脂合成增加,故在放射性损伤 坏死区域 Cho 通常是降低的。 NAA 作为神经元的完整性标 记物,其浓度变化与放疗后神经元损伤有关 ,NAA 在肿瘤 和放射性坏死区域由于神经元均被破坏而减少。 肌酐代表 了细胞能量代谢,在大多数情况下是相当稳定的。 尽管有研 究质疑 Cr 在肿瘤细胞缺氧等复杂条件中的稳定性,但 Cr 还 是被用作分母来计算代谢率,如 Cho / Cr 和 NAA/ Cr 比值,也 有研究显示Cho / Cr 比值在放疗后无明显统计学意义;这 可能有两方面的原因:①在急性和早期迟发反应放射性脑损 伤阶段,脑胶质细胞增殖使 Cho 含量增加,损伤细胞的修复 与代偿加速了代谢,使 Cr 含量也升高;②随着放射性脑损伤 的发展,细胞膜结构的破坏导致代谢降低,Cho 和 Cr 暂时性 降低,使 Cho / Cr 没有显著变化。


因而,常用 NAA/ Cho 和 NAA/ Cr 作为监测指标。 1H⁃ MRS 在急性期和早期迟发性反应期放射性脑损伤中,NAA/ Cho 明显降低(NAA 较 Cho 下降幅度要大),Wang 等研究 结果表明鼻咽癌患者在放疗后 6~ 12 个月,NAA/ Cho 比值有 所恢复(1.060± 0. 095),NAA/ Cho 在放疗后超过 12 个月是 高于急性期和早期迟发反应期,但低于正常对照组的脑白质 代谢水平( 1.261± 0. 105),这也表明放射性脑损伤患者的 NAA/ Cho 水平在经历了急性和早期迟发反应阶段可以部分 但不完全地恢复到正常水平,NAA/ Cr 与 NAA/ Cho 水平类 似,但由于 Cr 值在6~ 12 个月与 NAA 有同步改变,故此期间 敏感性不如 NAA/ Cho。 目前研究还表明放疗引起的脑白质 损伤是长期的,且因为放射性脑病具有较长的潜伏期,故需 要对患者放疗后的颞叶结构和代谢的改变进行长期的随访 观察。


七、PWI


PWI目前主要包括 DSC⁃PWI 和 3D⁃ASL。 DSC 灌注成像需要注入外源性示踪剂,可反映脑组织结 构的微血管分布及血流灌注情况,能较常规 MR 检查更准确 地反映放射性脑损伤的程度,并且可提供定量的信息。 TLN 病灶内缺乏新生血管,相对脑血容量 rCBV 明显降低,并且 局部相对脑血流量 rCBF 也降低。 造影剂平均通过时间延长 的程度与放疗剂量及放射性脑损伤的严重程度呈正相 关 。 将 DWI 与 DSC⁃PWI 联合应用诊断 TLN,可出现类似 于脑梗死的缺血半暗带,且 rCBV 图的范围要比 DWI 图大。 3D⁃ASL 将放疗前后一定脑区域作为标记,经过一个从 标记区到成像层的通过时间后,血中已标记的自旋在成像层 毛细血管区与组织水自旋交换,将所得 T1 图像经过剪影处 理,产生灌注加权 CBF 的图像。 血流量的减少可以反映特 定脑区的活动功能减弱,故放射性脑损伤时 ASL 的 CBF 值 降低。 通过应用一定的动力学模式 CBF 可以被定量测定,从而评估放射性脑损伤的程度。 此种方法有可能成 为一种无创性预测放疗引起的认知功能障碍的发生发展的 生物学标志物。 但此类研究还很少,故 ASL 还需结合常规 MRI 和其他功能成像诊断。 有研究报道 ASL 在脑功能研究 中有显示比 BOLD 更好的优越性。 相信随着 ASL 技术的 不断发展,其应用一定会越来越宽广。 有研究用 ASL 来 鉴别肿瘤进展和放射性脑坏死,其敏感性为 94%,特异性为 50%, ASL>1. 3。


八、APT


APT 是分子 MRI 技术,能够使细胞质内的内源性移动 蛋白和肽的酰胺质子形成对比。 在放射性脑坏死内,脑实质 的凝固性坏死导致细胞内移动性蛋白和肽减少,APT 表现为 低信号。 Wang 等[2]对白鼠脑内坏死核心、坏死周围及对侧 正常组织的 ADC、CBF 和 APTw (由磁化转换率 MTR 换算而 得) 的定量研究,表明坏死周围 ADC 值较正常脑组织高 [(1.07±0. 20) μm2 / ms ∶ ( 0.80± 0. 05) μm2 / ms,P< 0. 01], 而坏死核心趋势是降低的。 在 CBF 图中,与正常脑组织相 比,坏死核心和坏死周围 MRI 信号强度降低[(36.9±25. 9) ml / (100 g·min) ∶ ( 139.1± 81. 2) ml / ( 100 g·min),P< 0. 001 和( 72.5± 39. 8) ml / ( 100 g·min) ∶ ( 139.1± 81. 2)ml / (100 g·min),P<0. 05];而 APTw 在坏死核心的信号强 度较 对 侧 正 常 脑 组 织 低 ( -3.54%± 1. 05% ∶ -2.09%± 0. 82%,P<0. 01)。 因而在缺血缺氧导致的低灌注区域( pH 值下降),APT 成像可用来确定缺血半暗带。 ASL 与体积水 强度1% ~ 2%改变有关,而 APT 拥有更高的 3% ~ 5%,因此 APT 信噪比要比 ASL 高 。 APT 成像在活体分子蛋白水平 作为内源性对比剂,用来探索肿瘤组织或放射性脑损伤的分子属性。


九、BOLD⁃fMRI


在静息状态下放射性脑损伤处 ROI 区域血氧量与正常 组织也有所不同,必然也产生相应的 BOLD 信号降低。 Zou 等研究显示16 例儿童肿瘤患者视觉皮层刺激信号 BOLD 信号在接受放疗后的脑实质信号有所减低。 以往对放射性 脑损伤的研究主要探讨白质损伤为主,Lu 等研究发现, 与放疗前组比较,放疗后0~ 6 个月组及 6~ 12 个月组均出现 多个灰质容积异常的脑区。 这就让我们提出了 VBM 技术, 通过静息态 BOLD 的 matlabspm 后处理,对鼻咽癌放疗后脑 灰质体积的减少进行研究,可以探讨放射性脑损伤的微观结 构改变。 当然,VBM 法本身存在一定局限性,包括空间标准 化、分割等过程会对结果带来难以避免的误差 ,且此类研究尚处于探索阶段。 故这种功能性磁共振研究具有成为一 种无创性检测放射性脑损伤所致认知功能障碍方法的可靠前景。


十、总结


目前,放射性脑损伤的发病机制尚不明确,早期诊断存 在困难,其研究的热点在于早期诊断和预防。 在影像学上有 病灶而临床无症状者应多考虑放射性脑损伤的可能。 随着 新分子影像技术学的进一步发展,发病机制的进一步阐明, 多种功能性成像的联合应用,使早期诊断放射性脑损伤成为 可能,并有望对放射性脑损伤尽早有效治疗,进而从根本上 解决问题。


参考资料:中华放射肿瘤学杂志 2017 年 1 月第 26 卷第 1 期 Chin J Radiat Oncol,January 2017,Vol.26,No.1


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关键词:
放射性脑损伤,MRI,鼻咽癌,研究,放疗,肿瘤

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