高烧40℃、脸部溃烂,竟然只是吃了布洛芬

2021
07/15

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布洛芬是临床上常用的解热镇痛剂,一般来说安全性较高,效果较好。但临床却有这样一位15岁女性患者,在服用布洛芬后出现眼结膜发红;前胸、后背发生圆形红斑;瘙痒剧烈。随后入院检查面部弥漫肿胀;眼周多黄白色分泌物、睫毛黏连;头皮、面部、躯干及四肢密集分布红斑、水疱。


这例病例发生于19年2月,由滨州医学院附属皮肤科舒春梅等研究者上报。在对病情进行检查后,入院诊断为史-约综合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)。医院随即给予了糖皮质激素、免疫球蛋白等进行系统性治疗。尽管最终病情好转,但患者在出院时面部、躯干、四肢遗留色素沉着、眼部仍有不适。

 


该研究研究者提供的患者皮损图


这个综合征究竟是什么病?根据《SJS综合征/中毒性表皮坏死松解症(TEN)诊疗专家共识》,SJS/TEN是一种严重的皮肤-黏膜反应,绝大多数由药物引起,以水疱及泛发性表皮松解为特征,可伴有多系统受累。


除了开篇说到的非甾体抗炎药,专家共识中表示,常见可诱发SJS/TEN的药物还包括抗惊厥药物、抗抑郁药、磺胺类药物、抗感染药物以及近年来广泛应用的靶向药物等。


所以,如此“可怕”的SJS/TEN是怎样发生的?它的发展机制又是怎样的?


Science Translational Medicine最新一期对该皮肤深层的药物不良反应进行了刊载,ManaoKinoshita团队通过分析患者的皮肤和水疱液样本,深入研究了SJS/TEN的病理免疫反应。总结为致病药物通过NETosis通路,触发CD8+T淋巴细胞、中性粒细胞和单核细胞介导的角质细胞坏死。

 

鉴定SJS/TEN的重要角色——NETosis

活化的中性粒细胞可以通过向细胞外释放由解聚的染色质和细胞内颗粒蛋白组成的细胞捕获网(Neutrophilextracellulartraps,NETs),以捕获和杀死病原体。在NETs形成过程中往往也会伴随着中性粒细胞的死亡,这种新死亡方式不同于细胞凋亡和细胞坏死,被称为NETosis。

Kinoshita团队发现,在SJS/TEN患者中,中性粒细胞被激活后会形成NETs,而皮肤浸润的中性粒细胞会在SJS/TEN的早期阶段发生NETosis。简单来说,就是中性粒细胞作为炎症细胞迅速地做出了自己的反应,通过“自爆”的程序性死亡方式释放胞DNA,并与其他物质形成一个网,以诱捕外来的的“敌人”——致病药物。

在研究NETs形成过程中,他们发现,与各种自身免疫性或炎症性皮肤病患者相比,SJS/TEN患者血清中能检测到更高浓度的双链脱氧核糖核酸(dsDNA)、髓过氧化物酶(MPO)-DNA复合物(这两者是系统性自身免疫病的自身抗原)、LL-37,这些分子可能作为SJS/TEN的标志物。


SJS/TEN潜在的治疗靶点——LL-37和LCN-2

Kinoshita团队接着研究了NETosis的触发物。他们推测,在SJS/TEN患者的血清和水疱液中有可以触发NETosis的“可溶性因子”富集。为了弄清楚这些可溶性因子的来源,他们通过分别用外周血单个核细胞(PBMCs)与粒细胞进行药物培养,发现NETs诱导物的来源应该是PBMCs,而不是粒细胞。

PBMCs是外周血中具有单个核的细胞,包括淋巴细胞和单核细胞。

而为了探究这些可溶性分子究竟是什么,Kinoshita团队对PBMCs中因药物而引发的分子进行了质谱分析,鉴定出一系列分子,但仅有LCN-2和LL-37能够诱导NETosis。此前有研究发现[4-6],NETs的形成依赖于活性氧(ROS)。

Kinoshita团队发现LCN-2和LL-37都以剂量依赖性的方式诱导ROS的产生。

也就是说,PBMCs在致病药物的作用下分泌LCN-2和LL-37,这两者通过ROS的生成诱导NETs
 
 
 LCN-2

LCN-2是中性粒细胞颗粒的组成成分,在SJS/TEN中起了重要的作用。

如同前述,PBMCs会分泌LCN-2,但PBMCs包括了CD4+T细胞、CD8+T细胞、HLA-DR+抗原提呈细胞(APCs)等,究竟是哪一种细胞介导了这个过程呢?

Kinoshita团队针对这个问题进行了下一步的研究,他们分离了各白细胞亚群,并用致病药物进行培养,最终发现CD8+SJS/TENT细胞在致病药物和APCs的刺激下产生LCN-2(这是SJS/TEN特有的现象),并且在中性粒细胞附近浸润SJS/TEN皮肤(也就是与中性粒细胞一起浸润SJS/TEN皮肤),同时NETs化的中性粒细胞也会反过来促进LCN-2的分泌
 

 LL-37

LL-37是中性粒细胞特殊颗粒中的主要蛋白质,是NETs的一种成分。

此前的研究表明,SJS/TEN角质细胞坏死是由单核细胞分泌的膜联蛋白A1与角质细胞膜上的甲酰肽受体1(FPR1)的结合诱导的。Kinoshita团队发现,FPR1由LL-37诱导表达,并呈剂量依赖性,使角质细胞更容易受到膜联蛋白A1的介导而发生坏死。同时,Kinoshita团队还发现LL-37和膜联蛋白A1联合诱导的角质细胞死亡主要是坏死介导,只有部分通过凋亡途径介导。

Kinoshita团队对LL-37的另一发现,就是坏死的角质细胞可以释放LL-37,这就可能进一步诱导相邻角质细胞的FPR1,从而在SJS/TEN疾病进展过程中形成正反馈的LL37-FPR1-膜联蛋白A1轴。

也就是说,LL-37参与了整个SJS/TEN的疾病过程的两个阶段

  • 在早期阶段,LL-37通过旁分泌效应扩增NETs的形成;

  • 而在角质细胞坏死触发时,坏死角质细胞释放的LL-37进一步导致周围角质细胞上调FPR1,从而放大坏死过程(可能是SJS/TEN晚期疾病进展机制)。

  
总的来说,Kinoshita团队强调了三种关键的免疫细胞(CD8+T细胞、中性粒细胞和单核细胞)和三种关键蛋白(LCN-2、LL-37和膜联蛋白A1)。这些发现为SJS/TEN的早期诊断和治疗策略的制定提供了基础。
-THE END-

来源:医学界临床药学频道



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关键词:
中性粒细胞,膜联蛋白,布洛芬,高烧,溃烂,药物

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