【衡道丨笔记】「三甲病理现场」课程学习笔记（五）：BRAF基因突变机制及其BRAF抑制剂的异同点

BRAF基因变异类型

--- 分类依据：

--- 不同肿瘤中各分类占比（（18,804 pan-cancer 数据 ）：

I类突变（位于激酶活化片段）

--- 代表位点：V600D/E/K/R

--- 功能：

①　强活化的激酶活性，结构性活化MAPK通路；

②　MAPK持续活化反馈抑制RAS，阻止BRAF二聚化，保持单体构象（对BRAF抑制剂是关键）

II类突变（位于激酶活化片段和p-LOOP）

--- 代表位点：K601, L597, G464, and G469

--- 功能：

①　中-强活化的激酶活性（突变使活化区与p-LOOP交互作用解除，解除激酶的自身抑制状态），中度活化MAPK通路；

②　依赖BRAF二聚化，持续二聚体构象（对BRAF抑制剂是关键）

III类突变（位于p-LOOP、催化环）

--- 代表位点：G466, N581, D594, and D596

--- 功能：

①　低、无激酶活性（突变使活化区与p-LOOP处于无功能状态），与CRAF及野生型BRAF形成异源二聚体，与RAS-GTP高亲和力，活化MAPK通路；

②　常伴有上游原癌基因突变导致活化，如RAS、NF1及EGFR

③　依赖BRAF二聚化，持续二聚体构象（对BRAF抑制剂是关键）

2. 缺失：发生率0.6–1%

3.  扩增：发生率 0.2%

融合导致BRAF基因形成二聚体而结构性持续活化，这种功能类似于II类突变。

BRAF抑制剂

1. BRAF抑制剂对V600E/K突变黑色素瘤疗效：

2.  BRAF抑制剂对V600E/K突变NSCLS疗效：

3. BRAF抑制剂对V600E/K突变甲状腺癌疗效：

4. BRAF抑制剂对V600E/K突变直肠癌疗效：

异病似乎不能同治？

针对黑色素瘤BRAF变异的靶向治疗

1.  三个单靶点BRAF抑制剂：

2. 不同靶点抑制剂联用：

--- 多项研究表明：BRAF联合MEK抑制剂对MAPK通路信号进行双重抑制，进一步提高疗效，降低皮肤增殖毒性(皮肤鳞癌)

--- 荟萃分析显示双药优于单药（总体人群）

3. 不同突变类型不同的治疗策略：

中国人群疗数据与西方人群不同

1.  BRAF联合MEK抑制剂（达拉非尼+曲美替尼），中国研究与全球研究相比ORR一致，但PFS低于全球研究

可能原因：

--- 基因谱不一致？

--- BRAF驱动下游通路活化以及旁路活化机制不同？

--- MEK依赖以及ERK活化程度不一致？

2. 维罗非尼在中国晚期黑色素瘤以及辅助治疗方面展现了很好的临床数据：

McArthur GA et al. Lancet Oncol. 2014;15:323-332. 

Si L, et al. BMC Cancer 2018; 18(1):520.

Grob JJ, et al. Lancet Oncol. 2015 Oct;16(13):1389-98. 

Long GV, et al. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(7):1631-1639.

--- 维莫非尼在中国研究与全球研究结果一致

--- 较高获益率

Si L, et al. BMC Cancer 2018; 18(1):520.

Si L, et al. Presented at 2018 SMR.

--- 维莫非尼在中国患者中均耐受性良好，未发现皮肤鳞癌

--- 常见不良反应类型：皮疹、关节痛、光敏感

小结

1. BRAF基因突变位点不同，功能不同，决策不同。

2. 异病同治目前无法实现。

3. BRAFV600E/K突变阳性黑色素瘤，BRAF和MEK抑制剂联合治疗，增效减毒。

4. 中国人的基因背景不同，临床反应及毒谱与高加索人群并不一致。

5. 维莫非尼在中国晚期黑色素瘤以及辅助治疗方面展现了很好的临床数据，推动黑色素瘤的临床实践。