实体瘤丨精准医疗,FGFR异常靶向治疗新突破

2021
07/17

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当FGFR与配体结合时,会诱导FGFR形成二聚体,并催化自身发生磷酸化。


FGFR全名是成纤维生长因子受体(Fibroblast Growth Factor Receptor),和大名鼎鼎的EGFR表皮生长因子一样,属于人类基因组里酪氨酸受体激酶(RTKs)家族。人类基因组有4种FGFR受体(各亚型均具有与配体结合的胞外区、跨膜区和受体磷酸化的胞内区的结构特点),12种配体。

当FGFR与配体结合时,会诱导FGFR形成二聚体,并催化自身发生磷酸化,进而激活四个关键的下游信号通路:RAS-RAF-MAPK,PI3K-AKT,信号转导子和转录激活子(STAT)以及磷脂酶Cγ(PLCγ)。由FGFR介导的信号传导通路是正常细胞生长分化所必需的,它们参与新血管生成、细胞增殖和迁移、调节器官发育、伤口愈合等生理过程。然而,当FGFR发生突变或者过表达时,会引起FGFR信号通路的过度激活,并进一步诱发正常细胞癌变。其中,RAS-RAF-MAPK的过度激活可刺激细胞增殖与分化;PI3K-AKT过度激活会使得细胞凋亡受抑制;SATA与促进肿瘤侵袭和转移,增强肿瘤免疫逃逸能力密切相关;PLCγ信号通路则是肿瘤细胞转移调控的重要途径。

 

 

RTKs家族相关信号通路及靶向药物[1]

 

FGFR介导的四个关键信号通路[2]

FGFR通路异常与肿瘤  
FGFR变异类型
无配体刺激的野生型FGFR,是正常的FGFR结构。
FGFR常见的变异情况有以下五种 [3-4]
⑴ 由于基因扩增导致FGFR过表达;
⑵ EC区域(胞外结构域)的FGFR突变(SNV与Indel);
⑶ TK区域(激酶结构域)的FGFR突变(SNV与Indel);
⑷ FGFR融合I型:FGFRs的TK区域前与另一个基因5’端发生基因融合;
⑸ FGFR融合II型:FGFRs的TK区域后与另一个基因的3’端发生基因融合。
 

FGFR致癌基因突变类型(左2019,右2016发表)

 
FGFR突变频率

一项对4853例实体瘤患者的NGS检测结果表明,有7.1%的患者中存在FGFR异常改变,最主要的是基因扩增(约占异常的66%),其次是突变(26%)和重排(8%)。在4853例患者中,FGFR1变化为3.5%,FGFR2为1.5%,FGFR3为2.0%,FGFR4为0.5%。受此影响,最常见的肿瘤类型是尿路上皮肿瘤(32%)[5]。

 

FGFR基因异常与肿瘤

 

基于此,科学家们纷纷针对FGFR开发抑制剂,通过靶向目标区域来阻断FGFR介导的信号通路,从而达到抑制肿瘤生长的目的。目前全球已有两款产品获批,开创膀胱癌、胆管癌靶向疗法新时代。


靶向治疗
Erdafitinib-         膀胱癌
Erdafitinib(厄达替尼)是强生旗下杨森(Janssen)和 Astex 合作开发的一款 FGFR1-4 酪氨酸激酶抑制剂,具有抗肿瘤活性。2019年4月,FDA加速批准 Balversa (Erdafitinib,厄达替尼) 用于治疗携带有FGFR3或FGFR2突变的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者,包括新辅助或辅助铂化疗12个月内的患者。成为了首款获批针对转移性膀胱癌的靶向药物。

BLC2001研究[6]一项非对照、多中心、开放标签的2期研究,纳入了有预先规定的FGFR改变(至少有一个FGFR3突变或FGFR2/3融合),且患局部晚期和不可切除或转移性尿路上皮细胞癌的患者。所有患者既往均在至少一个疗程的化疗期间或之后,或者在新辅助化疗或辅助化疗之后12个月内发生疾病进展。本试验允许患者既往接受过免疫治疗。根据期中分析,研究者将连续用药方案的起始剂量设定为 8mg/d(选定方案组),并在药效学指导下,将剂量增至 9mg/d。主要研究终点是 ORR,次要终点包括 PFS、DOR 和 OS。

图1:基线时选定方案组99例患者的人口统计学和临床特征;图2:厄达替尼在选定方案组99例患者中的抗肿瘤活性;图3:各亚组患者接受治疗后的缓解情况;图4:无进展生存期和总生存期。
研究结果: 选定方案组共有99例患者接受了中位5个周期的厄达替尼治疗。其中43%既往接受过至少2个疗程的治疗,79%有内脏转移,53%的肌酐清除率低于60 mL/min。厄达替尼治疗后, 经证实的缓解率为40%(3%完全缓解,37%部分缓解) 。在既往接受过免疫治疗的22例患者中,经证实的缓解率为59%。中位无进展生存期为5.5个月,中位总生存期为13.8个月。据报告,有46%的患者发生了3级或更高级别的治疗相关不良事件,主要通过剂量调整进行处理;13%的患者因不良事件停止治疗。无治疗相关死亡。
pemigatinib-         胆管癌

2020年4月,第二款FGFR抑制剂在美国加速获批上市,为Incyte公司开发的泛FGFR抑制剂Pemazyre(pemigatinib,INCB054828),适应症为携带FGFR2基因融合或其它重排类型的经治晚期胆管癌成人患者,它成为全球首款晚期胆管癌靶向疗法。

FIGHT-202研究 [7] 是一个开放、单臂二线治疗晚期胆管癌患者的Ⅱ期研究,共纳入146例经过≥1线治疗的晚期胆管癌患者,这些患者既往不能接受过选择性FGFR抑制剂治疗。
分为3个队列:A是FGFR2融合/重排(n=107,98%为肝内胆管癌患者),B是其他FGFR突变(n=20),C是非FGFR突变(n=18),1名患者未定。所有患者均接受Pemigatinib治疗(13.5 mg qd 用2周歇1周)。主要研究终点是评估FGFR2融合或重排患者的客观反应率ORR。
研究结果:   A组ORR为35.5%,其中3例患者完全缓解(CR),CR率为2.8% ,部分反应率为32.7%,DCR为82%,DOR中位数为7.5个月   。而B、C组ORR为0。   也就是说pemigatinib只针对FGFR2融合/重排。  
2)中位PFS:A组、B组、C组的中位PFS分别为6.9 ,2.1和1.7个月。   
3)中位OS:A组、B组、C组的中位OS分别为21.1、6.7和4个月。  
 
 
 
 
安全性:3-4级不良反应发生率为65%,其中最常见不良反应是低磷血症(12%),其余为关节痛(6%),口腔炎(5%),低钠血症(5%),腹痛(5%)和疲劳(5%)。
肺  癌

在肺癌中,FGFR通路异常多见于肺鳞癌,以FGFR扩增多见

BGJ398治疗肺鳞癌,DCR47.6%
BGJ398是针对FGFR1-3的小分子抑制剂。在的Ⅰ期研究,纳入了21FGFR1扩增的肺鳞癌患者,治疗剂量为100mg/d或更高,21FGFR1扩增的肺鳞癌患者,17位患者疗效可评价,其中3名患者客观缓解,7名患者疾病稳定,7名患者疾病进展;疾病控制率为58.9%,这项佳绩也在J Clin Oncol杂志上报道。
AZD4547治疗肺鳞癌,疾病控制率为39%
AZD4547是也一种有效的选择性FGFR1-3抑制剂,在肺鳞癌领域也有研究报道。这是一项AZD4547单药治疗肺鳞癌的Ⅰb期国际多中心试验,共有13例可评估疗效的肺鳞癌患者,所有患者均为Ⅳ期肺鳞癌,FISH检测为FGFR1扩增,所有患者均接受过一线化疗后疾病进展。入组患者接受AZD4547治疗,剂量为80mg,每日口服2次,每21天一个周期。
试验结果发现,13例可评估疗效的患者中,1例患者部分缓解(PR, 8%),4例患者病情稳定(SD, 31%),疾病控制率为39%,中位总生存期(OS)为4.9个月。
JNJ-42756493治疗实体瘤(含肺癌)取得初步疗效
该药为泛FGFR靶向药。在I期试验中,共纳入37例患者,在8例有FGFR通路异常的患者中有1例膀胱癌达到PR部分缓解。另外在2李肺癌、1例乳腺及1例软骨肉瘤患者取得了疾病控制SD
LY2874455在肺癌及胃癌中取得初步疗效
该药也是泛FGFR抑制剂。在Ib期试验中共纳入31例胃癌及27NSCLC患者。胃癌患者中,出现1PR6SDNSCLC中出现4SD11例患者因不良反应而停药。

参考资料

[1]Ismaili N, Amzerin M, Flechon A. Chemotherapy in advanced bladder cancer: current status and future. J Hematol Oncol. 2011 Sep 9;4:35. doi: 10.1186/1756-8722-4-35. 

[2]Turner N, Grose R. Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer. Nat Rev Cancer. 2010 Feb;10(2):116-29. doi: 10.1038/nrc2780. 

[3]Katoh M. FGFR inhibitors: Effects on cancer cells, tumor microenvironment and whole-body homeostasis (Review). Int J Mol Med. 2016 Jul;38(1):3-15. doi: 10.3892/ijmm.2016.2620.

[4]Katoh M. Fibroblast growth factor receptors as treatment targets in clinical oncology. Nat Rev Clin Oncol. 2019 Feb;16(2):105-122. doi: 10.1038/s41571-018-0115-y. 

[5]Helsten T, Elkin S, Arthur E, et al. The FGFR Landscape in Cancer: Analysis of 4,853 Tumors by Next-Generation Sequencing. Clin Cancer Res. 2016 Jan 1;22(1):259-67. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-3212.

[6]Loriot Y, Necchi A, Park SH, et al. Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2019 Jul 25;381(4):338-348. doi: 10.1056/NEJMoa1817323.[7]Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A, et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020 May;21(5):671-684. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30109-1. 

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关键词:
靶向治疗,FGFR,肺鳞癌,胆管癌,抑制剂,医疗,重排,基因

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