连续获得临床批件!国内间充质干细胞治疗肺部疾病将走向大众

2021
07/22

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近年来,间充质干细胞被广泛应用到了肺部疾病的治疗研究当中。

2021年上半年,国家药监局药品审评中心(CDE)官网公示了2款针对肺部疾病的间充质干细胞新药获得临床默示许可,分别针对特发性肺纤维化和急性呼吸窘迫综合征的。意味着我国间充质干细胞治疗相关肺部疾病的临床研究向前迈进了一大步。


近年来,间充质干细胞被广泛应用到了肺部疾病的治疗研究当中,并且相继取得了临床疗效。本文将从多角度出发,介绍间充质干细胞在不同肺部疾病中的研究与应用现状,帮助大家进一步了解间充质干细胞与肺部疾病的治疗。

关于肺部疾病
人类从生命开始的那一刻,呼吸就如影随形了,而作为呼吸器官的肺就显得尤为重要。对于正常人来说,呼吸是最轻而易举的事情,但对不少患有肺部疾病的患者来说,正常呼吸确实一件非常奢侈的事情。
目前临床上根据病情和病因,肺部疾病主要分为四类:
第一类是感染性疾病,常见的有肺炎,肺结核,包括我们非常熟悉的冠状病毒肺炎等;
第二类是慢性肺疾病,包括支气管哮喘,慢性阻塞性肺病,特发性肺纤维化等,
第三类是间质性肺病,包括常见的尘肺,石棉肺、矽肺等,
第四类就是令人闻之色变的各种类型的肺癌了。
现代医学的发展已经让人类拥有了多种手段去治疗各种肺部疾病,有效改善肺部健康状况。但是人类对抗疾病的过程永远是无比艰辛的,现有的治疗手段远远不够,我们需要更加高效更加安全更加多样化的对抗疾病的武器。在这个过程中,细胞治疗应运而生,尤其是随着科学家对间充质干细胞特性的不断深入研究,间充质干细胞作为一种强大的武器已经被应用于抵抗多种疾病的治疗中。
1间充干细胞治疗感染性肺部疾病
间充质干细胞具有强大的旁分泌和免疫调节作用,在多项针对急性呼吸窘迫综合征的研究中表明,间充质干细胞通过旁分泌作用分泌多种蛋白、小肽、核酸等来介导对炎症反应的抑制作用。
在治疗感染性肺部疾病的过程中,通过免疫调节作用,间充质干细胞可发挥抗炎、抗凋亡以及抗微生物作用,能有效的保护肺内皮和肺泡上皮细胞,增强肺泡液清除,抑制肺纤维化。

自新冠疫情暴发以来,国内科学家开展了多项间充质干细胞治疗新冠的课题,包括“间充质干细胞治疗2019年新型冠状病毒感染的肺炎患者的安全性和有效性”“间充质干细胞治疗新冠病毒引起的重症肺炎有效性临床研究”等应急科技攻关项目。
最近,国内国外发表的多项关于间充质干细胞治疗新型冠状病毒肺炎的临床研究也都证实了间充质干细胞具有抗炎和免疫调节功能,能抑制重症患者体内由冠状病毒引发的细胞因子风暴,改善患者肺部纤维化,促进肺组织损伤修复,显著降低新冠肺炎的死亡率,利用间充质干细胞治疗新型冠状肺炎重症患者效果显著。
截止到目前,除了近两年关注度较高的利用间充质干细胞治疗新型冠状病毒肺炎取得一定进展外,利用间充质干细胞治疗严重急性呼吸综合征(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS) 等几种感染性肺部疾病方面都取得不错的进展。
多项临床研究均显示,间充质干细胞治疗在抑制炎症风暴,改善和修复肺部损伤情况有明显的积极作用,同时安全性和有效性都得到了初步验证[1]。

图片来自文献1
2间充质干细胞治疗慢性肺部疾病
早在之前的研究中发现,间充质干细胞可以通过分泌受体拮抗因子IL-1来改善肺部纤维化,并且间充质干细胞还可以分泌大量促血管生成因子和抗细胞凋亡因子包括bFGF、VEGF、PlGF、MCP-1等,表明间充质干细胞可以帮助毛细血管结构的重生成和抵抗内皮细胞的凋亡[2]。
也有实验证据表明,间充质干细胞在血管损伤修复中可以起到一定的保护作用[3]。
最近几年,利用不同来源的间充质干细胞治疗特发性肺纤维化取得了相当多的研究进展。目前特发性肺纤维化的治疗效果并不是很理想,诊断后患者的平均生存周期只有3-5年。而间充质干细胞的治疗则为这些饱受疾病折磨的患者带来了新的希望。
已经有多项临床试验表明了间充质干细胞治疗特发性肺纤维化的安全性和有效性,2020年发表的一项临床研究显示在肺功能快速下降的患者中移植高剂量的间充质干细胞后,安全性和耐受性都表现良好,并且能明显改善患者的肺功能[4]。
针对特发性肺纤维的特征,即间质炎症和上皮细胞损伤,间充质干细胞表现出抑制连续的损伤和改善肺部功能的效果,到目前为止,来自临床前动物实验的数据给人极大的鼓舞和希望,并且临床试验中未报告严重不良事件,再次表明间充质干细胞移植治疗特发性肺纤维化的安全性和可行性。

图片来源于文献5
3利用间充质干细胞治疗间质性肺病
我们生活中最为熟悉的已知原因的间质性肺病包括尘肺,石棉肺、矽肺等多种职业性肺病,针对这一类疾病,临床治疗手段有限,仅是对出现疾病的患者做一些补救措施,缺乏根本上的治疗手段,患者饱受病痛折磨,如今尘肺病等职业病已成为我国严重的公共卫生问题,亟待研发新型的治疗方式与手段。
在2018年的一项研究中显示,脐带间充质干细胞治疗尘肺在大鼠模型中安全有效。实验数据也表明脐带间充质干细胞移植治疗尘肺能减轻肺组织炎症、减缓尘肺结节形成,安全性方面也有一定的保障。


目前的研究表明矽尘对肺组织的损伤机制主要包括直接的肺部细胞毒性作用、过量氧化应激效应、大量炎性因子以及成纤维因子的形成、诱导肺部组织细胞凋亡等几个方面。大量的研究证据表明间充质干细胞可以有效的缓解和抑制这些损伤机制。
2019年的一项研究表明大鼠矽肺模型中通过尾静脉注射脐带来源间充质干细胞,能够显著降低患病动物的炎性细胞浸润和炎性相关因子的表达水平[6]。
在另一项骨髓来源的间充质干细胞移植治疗大鼠矽肺模型实验中,发现治疗后,能显著降低肺组织中羟脯氨酸的水平,与对照组相比,间充质干细胞治疗的患病大鼠肺组织中纤维化相关细胞因子的表达水平降低,最终表现为纤维化程度的降低[7]。同时也有实验报道脂肪来源的间充质干细胞移植能够明显减少肺组织中 TUNEL 阳性的细胞数目,降低细胞凋亡相关蛋白的表达水平,抵抗肺部组织细胞的凋亡,减轻肺部的持续性损伤[8]。

图片来自文献8
4利用间充质干细胞治疗肺部肿瘤
谈癌色变,攻克癌症一直以来都是众多科研工作者的梦想,关于间充质干细胞治疗癌症的研究也有较多报道。2020年的一项研究证实了骨髓间充质干细胞分泌的外泌体 microRNA-193a通过靶向LRRC1来降低非小细胞肺癌细胞的顺铂耐药性[9]。
目前关于间充质干细胞治疗肺癌的研究多集中在外泌体,即利用间充质干细胞外泌体作用于癌症相关靶标,抑制癌细胞的代谢增殖等过程。由于癌症发生的复杂性,治疗手段进展缓慢,目前查询到间充质干细胞治疗肺癌的临床信息仅有2项,其中艰辛可想而知,未来还有相当长的一段路都要走。

图片来自文献9
总而言之,间充质干细胞治疗各种类型的肺部疾病都取了一定的进展,对于大多数肺部疾病晚期患者来说,器官移植是最优选择,但是由于肺器官的短缺和器官移植成本的高昂,限制了器官移植的大规模治疗方式。间充质干细胞治疗无疑将为这些患者提供了另外一种选择。越来越多的研究保障了间充质干细胞治疗的安全性和有效性,虽然这个过程无比艰辛且漫长,但是现在曙光已现,相信在未来,“人人都能自由呼吸”将不仅仅是一句口号。
参考文献:

【1】 Majolo, F., da Silva, G.L., Vieira, L., Timmers, L.F.S.M., Laufer, S., and Goettert, M.I. (2020). Review of Trials Currently Testing Stem Cells for Treatment of Respiratory Diseases: Facts Known to Date and Possible Applications to COVID-19. Stem Cell Reviews and Reports 17, 44-55. 10.1007/s12015-020-10033-6.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32827081/
【2】 Yilmaz G, Vital S, Yilmaz CE, et al. Selectin-mediated recruitment of bone marrow stromal cells in the postischemic cerebral microvasculature. Stroke, 2011, 42(3): 806-811.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21257828/
【3】 Hung SC, Pochampally RR, Chen SC, et al. Angiogenic effects of human multipotent stromal cell conditioned medium activate the PI3K-Akt pathway in hypoxic endothelial cells to inhibit apoptosis,increase survival, and stimulate angiogenesis. Stem Cells, 2007,25(9): 2363-2370
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17540857/
【4】 Averyanov A, Koroleva I, Konoplyannikov M, Revkova V, Lesnyak V, Kalsin V, Danilevskaya O, Nikitin A, Sotnikova A, Kotova S, Baklaushev V. First-in-human high-cumulative-dose stem cell therapy in idiopathic pulmonary fibrosis with rapid lung function decline. Stem Cells Transl Med. 2020 Jan;9(1):6-16.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31613055/
【5】 Yang, S., Liu, P., Jiang, Y., Wang, Z., Dai, H., and Wang, C. (2021). Therapeutic Applications of Mesenchymal Stem Cells in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Front Cell Dev Biol 9, 639657. 10.3389/fcell.2021.639657.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33768094/
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https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31256519/
【7】 AN G L, LI X L, WANG Y, et al. Assessment of antagonistic effect of bone marrow mesenchymal stem cells on pulmonary fibrosis in silicosis rat model by Micro CT[J]. J Cap Med Univ,2017,38(2):238-243.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30514375/
【8】 CHEN S, CUI G, PENG C, et al. Transplantation of adiposederived mesenchymal stem cells attenuates pulmonary fibrosis of silicosis via anti-inflammatory and anti-apoptosis effects in rats[J]. Stem Cell Res Ther,2018,9(1):110.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29673394/
【9】 Wu, H., Mu, X., Liu, L., Wu, H., Hu, X., Chen, L., Liu, J., Mu, Y., Yuan, F., Liu, W., and Zhao, Y. (2020). Bone marrow mesenchymal stem cells-derived exosomal microRNA-193a reduces cisplatin resistance of non-small cell lung cancer cells via targeting LRRC1. Cell Death Dis 11, 801. 10.1038/s41419-020-02962-4.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov


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关键词:
干细胞,肺部,疾病,临床,治疗,患者,因子

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