疼痛敏感性的评估及相关影响因素研究进展

【综述】

疼痛是人体对机体组织损伤或伤害性刺激产生的不愉快的主观体验，一方面可以保护机体逃避意外伤害，另一方面严重的疼痛影响患者的身心健康，并造成经济上的负担，因此疼痛诊疗非常重要。但导致疼痛的病因不同，且患者对疼痛的敏感性和耐受也具有显著的个体差异，因此，疼痛诊疗必须个体化，而患者的疼痛敏感性是疼痛诊疗的重要因素 。本文就疼痛敏感性的评估及其相关影响因素研究进展进行综述。

目前疼痛敏感性评估的方法主要有两种，实验室定量感觉测试（Quantitative Sensory Testing, QST）和疼痛敏感性调查问卷（Pain Sensitivity Questionnaire, PSQ）。

1.1　QST

QST是在实验室对受试者进行疼痛敏感性检测，一般施加的伤害性刺激包括热刺激、冷刺激和压力刺激。在受试者身上选取一定数量的测试点，通过测试仪器以相同速率增加刺激强度对各个测试点进行测试，当测试者感受到痛苦时按下停止按钮，测试仪器在停止工作时记录相应的刺激强度。对每种伤害性刺激的每个位置进行3次测量，时间间隔为15 s，这3次测量结果的算术平均值即是所求的疼痛阈值。有研究推荐在临床实践中使用QST筛查大小纤维神经病变，体感缺陷监测，并监测诱发痛、异位痛和痛觉过敏，特别是糖尿病和小纤维神经病中的应用，但不推荐其作为诊断神经病理性疼痛的独立测试 。尽管如此，QST仍然是很多疼痛相关研究的重要观察指标，Staud 关于急慢性疼痛的研究中，QST测定疼痛敏感性和慢性疼痛的发生密切相关，可能是健康受试者急性疼痛后发生慢性疼痛的危险因素，有助于识别慢性痛高风险个体。但这种评估方式不仅需要额外的人力、物力，也会对患者造成额外的身体疼痛体验，并且会给患者带来更多的心理压力。

1.2　PSQ

基于QST不仅费时费力，而且会给患者带来额外的痛苦体验，Ruscheweyh等 认为自我评价的疼痛强度等级可能与临床疼痛的强度等级最相似，继而设计了评估疼痛敏感性的自我评分量表，即PSQ，并进行了验证。量表一共包括17项，每一项都是描述日常生活情况，要求测试者对数字评定量表从0（不痛）~10（最痛）填写一个数字表示这种情况的疼痛程度。其中穿插有3个项目是描述正常情况下没有疼痛的情况，作为测试者无疼痛感觉的参考。另外14项疼痛的项目涵盖了各种不同类型的疼痛和疼痛强度等级，完成PSQ一般需要5~10 min。问卷分析结果有3个评分值，分为一级评分和二级评分。一级评分为PSQ‑total，即疼痛敏感性问卷总分，项目分析后剩余的14个项目的平均值；二级评分包括由平均分为4~6分的中度疼痛项目构成的PSQ‑moderate,以及由平均分<4分的轻度疼痛的项目构成的PSQ‑minor。三个评分之间的相关性分别为0.70（PSQ‑minor，PSQ‑moderate）、0.89（PSQ‑minor，PSQ‑total）和0.95（PSQ‑moderate，PSQ‑total），且较高的PSQ评分意味着更高的疼痛敏感性。

PSQ验证结果表明，使用PSQ对健康受试者进行疼痛敏感性评估是可能的，但是不适合用于局部病理自发性或诱发疼痛的评估。PSQ显示出良好的可靠性及与实验强度评分的显著相关性，但与实验疼痛阈值无关，这是因为PSQ要求受试者对想象中的日常生活痛苦情况导致的疼痛强度进行评分，而不是疼痛阈值评估。相比于QST测定，PSQ省时、省力、易操作，且不会造成额外伤害。多个国家通过临床试验及QST验证了PSQ评估疼痛敏感性的可行性。Ruscheweyh等 又对134例慢性疼痛患者进行PSQ评分，与185例健康对照组进行比较，并对其中46例慢性疼痛患者临床疼痛部位外的部位进行了QST，结果表明PSQ对于慢性疼痛患者同样适用。随后，Ruscheweyh等 又研究了PSQ和患者术后急性疼痛之间的相关性，发现PSQ可以预测术后急性疼痛。Grundström等 的研究也得到了相同的结论，认为PSQ可以作为一种非侵入性、无痛的临床评估方法来评估临床实践中的疼痛敏感性水平，但也认为PSQ与健康受试者疼痛阈值之间的关系并不明显。另外，该研究还采用医院焦虑抑郁量表分析了焦虑抑郁和PSQ之间的相关性，发现焦虑和抑郁是PSQ的重要相关因素，存在明显的二元相关关系 ，所以 PSQ不仅和疼痛敏感性有关，还和受试者的精神心理因素等主观评价有关。

个体的疼痛敏感性受个体及环境等多种因素的影响，主要包括遗传、心理因素、睡眠、性别、年龄、饮食、BMI、种族等。

2.1　遗传因素

近年来有许多研究表明疼痛敏感性存在明显的基因遗传性，与多个基因相关。P2X7受体是腺苷5'‑三磷酸门控阳离子通道P2X家族的成员，研究表明，这种受体参与了与疼痛和炎症有关的机制。在Ide等 的研究发现，只有单核苷酸多态性rs1718125在术后24 h的VAS疼痛评分与较高的疼痛评分相关。冷痛敏感性和芬太尼的镇痛作用与P2RX7基因的核苷酸多态性和单倍型有关，表明基因影响患者的疼痛敏感性。Yao等 对行择期手术的癌症患者进行基因分型并采用电刺激法测定疼痛阈值和疼痛耐受阈值，结果发现儿茶酚胺‑O‑甲基转移酶基因（catechol‑o‑methyl‑transferase‑gene, COMT）和阿片类受体μ（opioid receptor mu1, OPRM）1基因多态性与肿瘤患者术前疼痛敏感性相关，COMT的M等位基因和OPRM1的G等位基因患者术前对疼痛的敏感性更高，并且两个基因之间存在相互作用。另外，Nielsen等 的研究探讨了3种阿片类受体μ（OPRM）、δ（opioid receptor delta, OPRD）、κ（opioid receptor kappa, OPRK）基因和COMT基因多态性对健康受试者的疼痛敏感性的影响，结果显示COMT rs4680A等位基因携带者与OPRK rs6473799基因C等位基因携带者（CC/CT）相关疼痛刺激的耐受阈值均明显高于非携带者，也表明了基因与疼痛敏感性相关。

脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor, BDNF）基因是伤害性传入神经的重要营养因子。有研究通过对11p13区域存在不同程度杂合缺失的WAGR综合征患者和杂合子敲除Bdnf的大鼠进行定量感觉测试评估，对人类和大鼠的平行观察结果表明，BDNF基因的半合缺失降低了疼痛敏感性，并使BDNF成为伤害性感受敏感性的决定因素 。Ca2+结合蛋白Kv通道相互作用蛋白3（potassium voltage‑hated channel interacting protein 3, KChIP3）或下游调节元件拮抗剂调剂是神经元钙传感器家族成员，具有多种功能：细胞核内的转录抑制因子、调节离子通道或受体等。Guo等 敲除大鼠的Kcnip3基因，与野生型大鼠相比，无论是在急性伤害性疼痛模型中还是在后期慢性炎症性疼痛模型中，敲除型大鼠表现出对疼痛相关的强烈厌恶、更高的焦虑水平和恶化的抑郁样行为，表明敲除型大鼠表现出更高的疼痛敏感性和更强烈的负面情绪，而KChIP3参与了负面情绪，并可能在中枢痛觉过程中发挥作用。由此可见，疼痛敏感性涉及多个基因，可能是多种基因共同表达的结果。

2.2　精神心理因素

精神心理因素对于疼痛的影响非常复杂，可能通过分子层面和行为层面改变疼痛反应 ，其中焦虑和抑郁对疼痛敏感性影响最为显著。Hermesdorf等 比较了抑郁症患者和健康志愿者对压力痛的敏感性及PSQ的差异，发现抑郁患者压力痛的疼痛阈值降低，并和主观因素有关，而自评的PSQ高于健康志愿者，与焦虑增加有关。焦虑是对潜在威胁的忧虑性预期，其特征是消极情绪及其导致的大脑对环境和躯体关注的增加，转移了大脑对疼痛处理的注意力，从而降低了疼痛阈值导致疼痛敏感性升高 。疼痛敏感性升高是慢性疼痛发展的危险因素 ，导致抑郁患者疼痛的高发率 ，同时疼痛又会导致抑郁 ，疼痛和抑郁之间相互加剧。疼痛与心理之间这种相互促进的关系表现为临床表现上的重叠，以及与疼痛的情绪和感觉特征相关的大脑解剖区域与受抑郁影响的区域之间的重叠 。抑郁症患者也会伴随躯体症状，如睡眠障碍也会影响患者疼痛。Staffe等 对受试者进行24 h完全睡眠剥夺试验，与基线相比，受试者的下行疼痛通路受损，促进脊髓兴奋性，并使周围通路对冷痛和压痛敏感，导致冷痛和压痛疼痛敏感性上升，同时疼痛又会引起睡眠障碍，导致恶性循环。

不止抑郁和焦虑会影响疼痛敏感性，其他负面情绪如恐惧也同样对患者的疼痛感知产生影响 ，相反，积极的心理因素如对事物的兴趣、热情等可以作为疼痛敏感性的重要保护因素 。有研究者对受试者的手部进行电击，然后对参与者自我报告的情感数据进行分析，结果发现一些参与者对电击的反应是幽默和恐惧，其他参与者的反应主要是恐惧，参与者只有在恐惧时才表现出痛觉减退，而与恐惧同时经历的幽默似乎抑制痛觉减退，证明消极情绪可以抑制疼痛敏感性 。这可能是通过一种激动机制来影响疼痛，具体来说是低中度激动的消极情绪（如焦虑）会增加疼痛，而高度激动的消极情绪（如恐惧）会减轻疼痛 ，这说明疼痛和情绪的关系比想象中更加复杂。

2.3　性别因素

近来有许多研究称疼痛有很明显的性别差异。额叶皮质和海马体的表观遗传调控和应激反应相关基因的mRNA与慢性疼痛相关，Grégoire等 检测出该mRNA的表达在男性海马区最明显。免疫系统T细胞已被证明可释放内源性阿片类物质，Rosen等 建立T细胞缺陷的小鼠模型，发现吗啡镇痛出现明显缺陷，需要加大吗啡剂量来达到与正常小鼠同等的镇痛效果，同时雌性小鼠要比雄性小鼠多用2~3倍剂量的吗啡才能达到相同镇痛效果。吗啡在人体内的代谢也同样存在性别差异导致女性对吗啡的反应减弱 。Ramírez‑Maestre和Esteve 的研究显示女性在疼痛强度、焦虑和疼痛当前功能方面均明显高于男性，也表明了疼痛的性别差异。但这些研究结果更倾向于是疼痛强度等级上的性别差异。Horn等 认为不同性别对疼痛的敏感性确实存在差异性，但这种差异性可能是由对疼痛的恐惧等基本社会心理因素介导的。疼痛强度等级和疼痛敏感性在概念上是不同的，前者是评估阈上疼痛刺激的主观强度等级，后者是描述阈上疼痛刺激的转变，即不痛苦到轻微疼痛的感觉，以上研究结果也说明了疼痛强度等级确实存在性别差异，而疼痛敏感性方面却不存在性别差异 。

2.4　其他因素

疼痛敏感性也与患者的年龄、饮食习惯、BMI、环境因素、种族、受教育程度、医疗经历等因素相关。疼痛敏感性差异存在显著的年龄相关性，儿童敏感性最高，老年人最低。儿童较少的痛觉接触可能是其痛觉敏感性高的原因，而随着年龄的增长，静息血压升高和感觉系统敏感性降低可能是老年人出现痛觉减退的原因 。患者的饮食习惯也同样会对疼痛敏感性产生影响，如酗酒、食辣等。乙醇通过增加炎症性疼痛而增加人体对疼痛的敏感性 。辛辣食物在中国非常受欢迎，嗜辣的饮食习惯可能影响个体对疼痛的敏感性。Duan等 研究结果表明，辛辣刺激对成年人有镇痛作用，即使在味觉刺激停止后仍然存在，相反，长期的辛辣刺激饮食可以降低人的基础痛阈。

辣椒素的镇痛作用机制可能与其激活中央伏隔核阿片类受体或促进内啡肽释放到脑脊液有关，此外辣椒素的最大抗伤害作用与皮下注射大剂量吗啡（10 mg/kg）相似，但立即食用辛辣食物和长期食用辛辣食物对人体疼痛的影响互相矛盾。在Iordanova Schistad等 的研究中，有12种蛋白质和6种脂肪酸与受试者的疼痛敏感性相关，其中所有的脂肪酸和10种蛋白质都具有保护作用，具有抗炎和镇痛作用的生物标志物占主导地位，表明通过控制饮食和药物治疗疼痛是可行的。饮食习惯和BMI密切相关，但有学者研究发现，较高的BMI对于患者的疼痛敏感性及术后疼痛评分或阿片类药物消耗之间没有显著的临床相关性 。

除个体因素以外，环境因素也和疼痛敏感性有一定相关性。研究发现，社会支持可以影响患者临床的疼痛体验，社会支持水平较高的男性疼痛评分较低，而社会支持水平较高的女性疼痛评分较高 。许多研究表明种族差异性存在于广泛的疼痛相关因素中，可能需要把许多复杂的变量结合以解释种族间临床疼痛的差异，包括对疼痛的感知与治疗 。患者的受教育程度和医疗经历（如近期咳嗽史、手术麻醉史）也对疼痛敏感性产生影响 ，一般患者受教育程度越高，对于疼痛的认知程度也越高，可能更倾向于夸大自己的疼痛体验和感受而表现出更高的疼痛敏感性；咳嗽反射由延髓咳嗽中枢控制，阿片类镇痛药物可以通过激动延髓孤束核的μ阿片受体抑制咳嗽反射，所以近期咳嗽会导致患者机体的疼痛敏感性升高；手术创伤增加炎症介质的释放，作用于Aδ类纤维和C类纤维的伤害性感受器产生痛觉超敏，同时使用阿片类镇痛药物后会增加患者伤害性刺激的敏感性，导致异常疼痛和原疼痛加剧，这可能与使用μ阿片受体激动剂后脊髓处强啡肽释放增加有关。

疼痛敏感性的评估目前仍缺乏统一的方法，主要依据QST和PSQ,其受众多因素影响，遗传和精神心理因素是其中最主要的两个方面。遗传因素繁杂，且相互之间有明显协同或拮抗作用。精神心理因素中抑郁和焦虑均导致疼痛敏感性升高，且相互促进。而性别对疼痛敏感性的不同影响主要是通过遗传和精神心理因素介导。另外，环境、饮食、社会和医疗经历等也影响个体的疼痛敏感性。

疼痛敏感性和疼痛诊疗密切相关，通过准确评估个体的疼痛敏感性，全面分析疼痛敏感性的影响因素，有助于对患者进行个体化疼痛诊疗，实现精确化和舒适化医疗。