术后活动抑制型谵妄的研究进展

2021
07/13

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古麻今醉
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【综述】

谵妄是临床上一种常见的神经认知功能障碍疾病,其特征表现为认知、注意力和意识发生剧烈变化。在临床环境中,谵妄发生率为10%~60%  ;ICU的患者发病率甚至高达60%~82% 。谵妄亚型的概念最初由Lipowski 提出,并用“活动亢进”和“活动抑制”来描述患者的运动行为,后来又增加了第3个“混合”类别。最近,Meagher和Trzepaez 详细介绍了谵妄的运动亚型,并指出谵妄患者在表现特征、潜在原因、治疗反应和预后方面可能有很大的不同。有证据表明,活动抑制型谵妄(hypoactive delirium, HD)患者死亡风险可能更高、预后更差 。

 

1 术后谵妄(postoperative delirium, POD)发生及危险因素

     

谵妄是一种快速发作的脑综合征,其病原学是非特异性的,主要表现为机体意识、注意力、感知力、记忆、思维、情绪和睡眠周期紊乱,出现异常精神运动行为,持续时间不定,严重程度亦不确定。谵妄具有以下4个主要特点,包括急性发病和病情波动性变化、注意力不集中、思维混乱、意识水平改变,这也是其4个诊断标准。2017年,欧洲麻醉学协会指南中给出的POD发生时间为患者麻醉苏醒期至术后第5天 。POD是一种常见的围手术期并发症,一项纳入了20个研究的大型Meta分析发现,5 541例患者中POD总体发生率为23%~78%,其中妇科手术发生率最低,髋部骨折修复术发生率最高 。


谵妄会增加患者的不良事件,包括跌倒、导管相关性感染、虚弱、长期住院、身体约束和抗精神病药物治疗的可能性增加。术后ICU中发生谵妄的患者死亡风险增加2~4倍 。术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction, POCD)是指术后1周以后,患者出现的急性或持续存在的神经功能障碍,研究证明POD与远期POCD发生率及严重程度相关。Inouye等 进行了一项大型前瞻型队列研究,共纳入560例非痴呆老年患者,总体POD发生率为24%。与非谵妄组比较,POD患者术前认知功能更差,术后1个月POCD更加严重,表现为老年人认知功能减退知情者问卷评分上升2.4分(总分>3.25分,提示认知功能受损,分值越高受损越重)。


POD围手术期危险因素的临床研究众多,可以分为术前、术中和术后发生的危险因素(表1),而其中关于HD亚型危险因素的研究较少,主要发现其多与手术时间长、手术难度大、术中晶体输注量以及术中出血有关。

 
 

2 POD发病机制

     

代谢紊乱是POD的常见原因,其中血糖水平直接影响脑细胞的能量代谢,而脱水和电解质紊乱也在间接地起作用。炎性因子还可以通过多种途径激活中枢神经系统,包括迷走神经传入、内皮细胞激活、血脑屏障破坏从而损伤大脑导致POD。Pol等 进行的一项前瞻性队列研究共纳入277例进行血管外科手术的患者,POD发生率为35%,并且发现血清中C‑反应蛋白(C‑reactive protein, CRP)浓度增加与POD相关,结果显示CRP 浓度为 50 mg/L 时POD风险约增加 35%,而浓度为 100 mg/L 时风险约增加 90%(与CRP浓度 5 mg/L比较)。Ritter等 也发现谵妄患者血清中IL‑6、IL‑10以及TNF‑α显著升高与谵妄有关。


乙酰胆碱是在记忆、联想学习和选择性注意中起重要作用的神经递质。多巴胺则调控着躯体的感觉与情绪。一些抗胆碱能药物(如阿托品)以及多巴胺能药物(如左旋多巴、卡比多巴等)会破坏脑组织内神经递质的平衡,造成胆碱能神经递质的减少抑或是多巴胺能神经递质的增加,导致POD,表现为定向障碍、感觉障碍以及记忆障碍。苯二氮卓类药物(如咪达唑仑、劳拉西泮等)作用于γ‑氨基丁酸受体,对脑部神经元产生抑制作用,有可能引起HD 。


另一个POD发生的潜在机制是5‑羟色胺(5‑hydroxytryptamine, 5‑HT)能系统的紊乱。Qiu 等 通过动物研究发现谵妄大鼠大脑中 5‑HT 浓度增加,选择性 5‑HT 阻滞剂可改善其症状。此外,中枢神经系统 5‑HT 前体是色氨酸,色氨酸与相对分子质量较大的中性氨基酸竞争(如苯丙氨酸)穿过血脑屏障。血清中苯丙氨酸水平增高(常见于术后或创伤状态)、色氨酸水平降低及色氨酸与苯丙氨酸比值降低与POD具有关联性。Egberts等 研究了心内科住院患者86例,其中23例出现谵妄,结果显示谵妄患者血清中色氨酸水平较低且平均色氨酸与苯丙氨酸比值降低。


 

3 HD

     

HD多表现为活动减少、活动减慢、神情冷漠以及音量降低、语速减慢和语量的减少、警觉性降低和嗜睡 。HD相比活动亢进型以及混合型谵妄的患者会出现更严重的思维混乱 ,会感受到强烈的情感波动 ,且患者往往并不能描述自己真实感受 。HD亚型在所有谵妄亚型中比例最高,但在不同手术的发生率不尽相同。研究表明,髋部手术术后谵妄患者中HD占41% ;心脏手术患者POD发生率约为26%,HD占比高达91%,多数患者谵妄持续时间不超过1 d 。新近发表的系统回顾及荟萃分析显示,HD是重症监护患者中发生率最高的亚型,占所有谵妄病例的45% 。


与混合型或活动亢进型谵妄相比,HD预后更差,病死率增加,机械通气时间延长。Yang等 的研究中943例缺血性脑卒患者POD发生率为10.2%,其中HD占比25%;较其他两种亚型,HD患者症状持续时间更久、运动障碍更重、住院天数也更长。该研究仅对患者的症状进行了横断面研究,但是谵妄是一种复杂的精神综合征,病程波动是它的特点之一,今后研究应该按时间点动态评估,从而获得变化规律。近期一项大型系统回顾研究分析了成年人ICU患者资料,结果显示,相比其他两种亚型,HD患者机械通气时间延长同时住院死亡率更高 。由于HD患者往往表现安静,缺乏特异性,易与老年患者的健忘或思维混乱相混淆,诊断相对更困难,经常会被医护人员所忽略,这也导致了更差的预后。


既往关于HD危险因素的研究发现,其主要与患者自身疾病(如器官衰竭、先前认知障碍和脱水等)相关。一项针对237例晚期癌症患者的研究发现,谵妄发生率高达89%,HD占比38%,其中HD与脱水以及电解质紊乱有关 。晚期癌症患者是谵妄高发人群,并且该研究仅进行了横断面分析,未来需要进一步纵向评估。而近几年的研究发现,HD多与高龄、手术时间、手术难度、术中液体管理有关。Stransky等 进行的前瞻性研究纳入了506例接受心脏手术的患者,POD发生率为11.6%,其中HD占比80%;高龄(>70岁)、术前应用利尿剂、主动脉阻断时间和术中输血是HD发生的预测因子,同时HD与术后机械通气时间延长显著相关;该研究没有依据心脏手术种类进行分类分析,导致结果不够全面。在226例术后回到PACU的患者中,POD发生率15%,HD占比60%;手术时间延长,手术难度大、术中晶体输注量大、PACU入院时中心体温较低(<35 °C)是HD的决定因素 ;由于该研究POD患者的评估仅局限于进入麻醉恢复室10 min以内,有可能忽略了迟发的POD患者,导致结果的偏倚。与POD相比,着眼于HD危险因素的新近研究较少,但这又是最易被忽略同时预后最差的亚型,未来应着重于此亚型危险因素的探究,这对达到预防并且改善预后至关重要。


目前多应用谵妄评定量表、谵妄评定量表‑98、意识模糊评估法(Confusion Assessment Method, CAM)和精神障碍诊断和统计手册进行谵妄诊断 。CAM‑ICU适合患者有气管内插管等无法言语配合时使用。而对于谵妄亚型的区分,使用最广泛的量表是Ritchmond激动镇静量表(Richmond Agitation Sedation Scale, RASS) 。如果患者对语言刺激没有反应(即RASS评分≤−4分),则将患者记录为昏迷。HD被定义为RASS评分−3~0分 。现也有部分研究应用谵妄运动亚型量表评估谵妄亚型以及谵妄严重程度 。


对于HD患者,重在对症支持治疗,而非药物治疗 。包括早期活动、刺激患者认知功能、每日进行理疗和康复训练、视觉听觉的保护、维持昼夜节律和促进自然睡眠。近期一项回顾性队列研究纳入了ICU中113例HD患者,52例患者接受了奎硫平治疗,其余患者采用标准护理,结果显示奎硫平治疗的患者HD持续时间以及机械通气时间均缩短(1.5 d/2 d,3 d/5 d) 。未来还需要更多研究着重于抗精神病药物对HD的作用。


 

4 总 结

     

HD是ICU患者中发生率最高的谵妄亚型且易被忽略,并且与较差的患者远期预后相关。目前关于HD的危险因素、监测、诊断以及预防的研究稀缺,这也造成了HD不易被识别,需进一步研究来明确HD术前、术中、术后的危险因素以及麻醉管理要点,强化HD的诊断与治疗,减少患者住院时间以及医疗费用,改善患者远期预后。


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关键词:
危险因素,苯丙氨酸,抑制型,色氨酸,谵妄,研究

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